合并危險(xiǎn)因素的高鉀血癥診治進(jìn)展

羅培藝，馬良，茍慎菊

鉀離子是人體中的重要陽離子和宏量元素，約有2%位于細(xì)胞外液，98%位于細(xì)胞內(nèi)液中[1]。高鉀血癥是臨床上最重要的電解質(zhì)紊亂之一。高鉀血癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括患有腎臟疾病、心血管疾病、糖尿病（diabetes mellitus，DM）以及長期服用影響血鉀的藥物等[2-4]。高鉀血癥可導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常，甚至危及生命。合并危險(xiǎn)因素的人群發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，同時(shí)具有這些危險(xiǎn)因素的人口基數(shù)龐大，所以應(yīng)引起特別重視。近年來，國內(nèi)外對(duì)高鉀血癥患者的管理有不少新進(jìn)展，故本文特對(duì)合并危險(xiǎn)因素的高鉀血癥的流行病學(xué)、診斷、發(fā)病原因、預(yù)防和治療等進(jìn)行綜述，以期為合并危險(xiǎn)因素的高鉀血癥的相關(guān)診療提供理論依據(jù)。

本文文獻(xiàn)檢索策略：以“hyperkalemia，sodium polystyrene sulfonate，calcium polystyrene sulfonate，Patiromer，sodium zirconium cyclosilicate”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以“高鉀血癥、聚苯乙烯磺酸鈉、聚苯乙烯磺酸鈣、環(huán)硅酸鋯鈉”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)。檢索時(shí)間為建庫至 2022-04-20。納入標(biāo)準(zhǔn)：已發(fā)表的文獻(xiàn)，優(yōu)先選擇高質(zhì)量期刊文章；排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)信息少、重復(fù)發(fā)表、無法獲得全文、文獻(xiàn)質(zhì)量差的文獻(xiàn)。

1 鉀離子的代謝平衡

正常情況下，細(xì)胞外液鉀離子濃度為3.5～5.0 mmol/L[1，5-6]。鉀離子的攝入主要依靠飲食，靜脈輸注含鉀藥物或者庫存血。每日攝入的鉀離子約90%由腎臟排泄，僅5%～10%由腸道排泄，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）也可通過參與鉀離子的排泄影響鉀穩(wěn)態(tài)。除此之外，細(xì)胞內(nèi)外鉀離子的轉(zhuǎn)運(yùn)也會(huì)影響到血鉀濃度。當(dāng)人體內(nèi)鉀穩(wěn)態(tài)失衡，血鉀＞ 5.0 mmol/L時(shí)即發(fā)生高鉀血癥。

2 高鉀血癥的流行病學(xué)

高鉀血癥的患病率取決于研究的群體。一項(xiàng)包括2 270 635名參加醫(yī)療保險(xiǎn)的美國成年人數(shù)據(jù)分析研究顯示，2014年高鉀血癥的年患病率約為1.57%[7]。該研究中，患有慢性腎臟病（chronic kidney diseases，CKD）和/或心力衰竭（heart failure，HF）的患者高鉀血癥的年患病率約為6.35%。DM和高血壓患者發(fā)生高鉀血癥的年患病率分別為3.89%和2.60%，而在沒有上述危險(xiǎn)因素的患者中高鉀血癥的年患病率僅為0.48%；同時(shí)，該研究中48.43%的高鉀血癥患者同時(shí)患有CKD和/或HF。2020年的一項(xiàng)研究表明中國門診患者高鉀血癥的患病率約為3.86%，在CKD、HF、高血壓和DM患者中高鉀血癥的患病率分別為22.89%、12.54%、7.11%和6.51%，沒有上訴四種疾病的患者高鉀血癥的患病率僅為2.41%。同時(shí)，在納入的門診高鉀血癥患者中患有CKD或HF的比例分別達(dá)到了39.27%和 32.16%[3]。一項(xiàng)關(guān)于急診高鉀血癥患者的研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)（＞80%）患者有臨床或藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素[8]。由此可見，對(duì)合并危險(xiǎn)因素的患者更應(yīng)警惕高鉀血癥的發(fā)生。

腎臟在鉀穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，CKD是引起高鉀血癥的一個(gè)特別突出的危險(xiǎn)因素。估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞60 ml·min·-1（1.73 m2）-1時(shí)高鉀血癥并不常見，高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)隨著eGFR的降低逐漸增加[9]。但是CKD患者對(duì)高鉀血癥的耐受度較普通人群更高。2005年一項(xiàng)針對(duì)245 808名美國住院退伍軍人的研究表明，腎功能正常的患者發(fā)生高鉀血癥后1 d內(nèi)的死亡率較CKD患者發(fā)生高鉀血癥后1 d內(nèi)的死亡率更高，而且CKD的嚴(yán)重程度與發(fā)生高鉀血癥后1 d內(nèi)的死亡率呈負(fù)相關(guān)[10]。推測(cè)原因可能是CKD患者的血鉀水平長期慢性升高而形成了新的較高血鉀水平“調(diào)定點(diǎn)”，使機(jī)體對(duì)血鉀水平急劇上升能更好代償。另一方面，隨著腎臟排泄能力逐漸下降，糞鉀的排泄量會(huì)代償性增加。與腎功能正常的受試者相比，患有終末期腎臟病的受試者結(jié)腸的排鉀能力會(huì)明顯提升，甚至提升的幅度超過3倍[11]。

需要警惕的是，高鉀血癥的患病率在逐年增加[7]，2022年P(guān)OLLACK等[8]發(fā)表的一篇文章提到住院患者高鉀血癥的患病率可達(dá)10.4%，急診患者的患病率在0.3%～8.8%波動(dòng)。患病率增加可能是由于人口老齡化、CKD、HF、DM和高血壓等疾病的患病率增加以及腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑（renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor，RAASi） 等影響血鉀的藥物廣泛使用所致。

3 高鉀血癥的診斷

高鉀血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)過去定義為血鉀濃度＞5.5 mmol/L，近年來國外的研究和指南定義血鉀＞ 5.0 mmol/L為高鉀血癥[12-13]，在2020年發(fā)布的《中國慢性腎臟病患者血鉀管理實(shí)踐專家共識(shí)》也推薦血鉀＞ 5.0 mmol/L即診斷高鉀血癥。診斷標(biāo)準(zhǔn)的前移有利于臨床醫(yī)生及時(shí)識(shí)別和處理高鉀血癥，盡可能地降低高鉀血癥所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于高鉀血癥的分級(jí)，2015年歐洲復(fù)蘇委員會(huì)（The European Resuscitation Council）認(rèn)為高鉀血癥的嚴(yán)重程度可分為輕度（5.5～5.9 mmol/L），中度（6.0～6.4 mmol/L）和重度（≥6.5 mmol/L）。2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology）和《慢性腎臟病高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及管理專家建議（2020版）》建議將高鉀血癥分為以下 3級(jí)：（1）輕度：5.0～5.5 mmol/L；（2）中度：＞5.5～6.0 mmol/L；（3）重度：＞6.0 mmol/L[12-14]。分級(jí)的目的是為了根據(jù)高鉀血癥的嚴(yán)重程度確定治療方法和評(píng)估整體風(fēng)險(xiǎn)。在臨床實(shí)際中，醫(yī)生也應(yīng)結(jié)合患者的合并癥，個(gè)體化的分析患者的血鉀情況。

高鉀血癥也可分為急性和慢性高鉀血癥。急性高鉀血癥是指患者的血鉀在短期內(nèi)快速升高，超過5.0 mmol/L，慢性高鉀血癥定義為在1年內(nèi)多次測(cè)量血鉀＞5.0 mmol/L[15]。另外，在沒有危險(xiǎn)因素的患者中如果檢測(cè)到血鉀升高則需排查假性高鉀血癥。發(fā)生假性高鉀血癥的原因一般包括：抽血時(shí)長時(shí)間（＞1 min）使用止血帶、抽血過程中發(fā)生機(jī)械創(chuàng)傷或握拳、血液經(jīng)過凝固或離心等處理、血液中白細(xì)胞或血小板增多[16]、從采血處到檢驗(yàn)室的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間過長或儲(chǔ)存條件差造成溶血等[1]。所以，在沒有危險(xiǎn)因素的患者中如果檢測(cè)到血鉀增高，應(yīng)該結(jié)合患者的病史、用藥情況、癥狀（心率、神經(jīng)肌肉表現(xiàn)等）和輔助檢查（如心電圖等情況）等來綜合判斷高鉀血癥的真實(shí)性，必要時(shí)復(fù)檢。

4 高鉀血癥的原因

一般將高鉀血癥的發(fā)生歸納于以下3方面原因：攝入增加、排泄減少和鉀離子從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外。

4.1 攝入增加 食用富含鉀離子的食物、輸注含鉀藥物或庫存血是鉀離子的重要攝入途徑。一般來說，人體排泄鉀離子的能力是很強(qiáng)的，僅因?yàn)閿z入增加而導(dǎo)致的高鉀血癥并不常見，但是對(duì)于合并高鉀血癥危險(xiǎn)因素的患者，若鉀攝入過量則較容易發(fā)生高鉀血癥[11]。

4.2 排泄減少 正常腎臟具有維持鉀穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機(jī)制，但腎功能衰竭（急性腎損傷或慢性腎功能不全）時(shí)排泄鉀離子的能力明顯下降，高鉀血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。腎臟排K+能力降低可由多種因素引起，包括腎小球?yàn)V過率降低、鹽皮質(zhì)激素活性降低（例如醛固酮缺乏）、近端小管重吸收功能增加、遠(yuǎn)端腎單位鉀離子分泌功能障礙、使用保鉀利尿劑或非甾體類抗炎藥等[17]。

除腎臟外，腸道也可排泄K+。雖然在健康受試者中，腸道排K+的貢獻(xiàn)很小（占總數(shù)的5%～10%），但有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性透析患者通過腸道排泄的鉀離子可能會(huì)占到患者總鉀排泄的 50%[18]。

4.3 鉀離子從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外 鉀離子是細(xì)胞內(nèi)液中含量最高的陽離子，當(dāng)其從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移也會(huì)導(dǎo)致高鉀血癥的發(fā)生。常見的原因包括代謝性酸中毒、組織破壞（創(chuàng)傷、溶血、橫紋肌溶解、腫瘤溶解等）、藥物（β-受體阻滯劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、琥珀酰膽堿、洋地黃類藥物、米諾地爾和揮發(fā)性麻醉劑等）、植物神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等[19]。

基于引起高鉀血癥的3個(gè)重要環(huán)節(jié)，患有與鉀代謝相關(guān)的疾病是發(fā)生高鉀血癥的常見危險(xiǎn)因素。一般說來，急性腎損傷導(dǎo)致高鉀血癥，一是因?yàn)槟I小球?yàn)V過率和腎小管血流量迅速減少使腎臟排K+減少，二是因?yàn)榻M織損傷、大量細(xì)胞被破壞引起鉀離子從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外。而慢性腎功能不全導(dǎo)致高鉀血癥主要是因?yàn)槟I小球?yàn)V過率減少，腎臟排K+減少[5]。

心力衰竭患者除了因?yàn)楸旧硇妮敵隽繙p少而引起腎血流灌注減少，導(dǎo)致腎臟排K+減少以外，常用的心血管疾病藥物也是心力衰竭患者易發(fā)生高鉀血癥的重要原因，最具有代表性的就是RAASi，其會(huì)抑制RAAS從而引起高鉀血癥，β-受體阻滯劑可以通過抑制腎素的產(chǎn)生和促進(jìn)鉀離子從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致高鉀血癥，地高辛等洋地黃類藥物會(huì)通過抑制Na+-K+泵而引起高鉀血癥[15]。

糖尿病患者易發(fā)生高鉀血癥的主要原因有以下幾點(diǎn)：一是當(dāng)糖尿病失代償時(shí)會(huì)出現(xiàn)急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒，此時(shí)患者的血容量會(huì)減少而引起急性腎損傷，腎功能減退導(dǎo)致腎臟排K+減少，同時(shí)酸中毒也會(huì)引起K+從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外；二是出現(xiàn)了糖尿病的慢性并發(fā)癥，如糖尿病腎病，當(dāng)糖尿病腎病引起腎功能不全時(shí)就會(huì)影響腎臟排泄鉀離子，從而導(dǎo)致高鉀血癥；三是因?yàn)樘悄虿∨c低腎素低醛固酮血癥有關(guān)，醛固酮的減少將導(dǎo)致K+排出障礙[20]。

5 高鉀血癥的臨床表現(xiàn)

高鉀血癥的臨床表現(xiàn)主要是心臟和神經(jīng)肌肉癥狀。四肢感覺異常和肌束震顫可能是高鉀血癥的早期征兆，典型表現(xiàn)為肌肉無力、腱反射減退或消失，甚至出現(xiàn)松弛性麻痹[15]。與其他神經(jīng)和內(nèi)分泌疾病引起的肌肉癥狀具有鑒別意義的是，高鉀血癥相關(guān)的肌肉無力通常由下往上發(fā)展，即從腿部開始逐漸發(fā)展到軀干[16]。

高鉀血癥會(huì)對(duì)心臟電生理活動(dòng)造成影響，引起房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩等緩慢性心律失常；也可出現(xiàn)頻發(fā)室性期前收縮、室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)等快速性心律失常[15]。高鉀血癥發(fā)生時(shí)患者可能并無任何癥狀，僅出現(xiàn)心電圖（electrocardiogram ，ECG）異常。ECG是最簡單快捷的用來評(píng)估高鉀血癥對(duì)心臟電生理活動(dòng)影響的工具[21]，前文已經(jīng)提到CKD患者對(duì)高鉀血癥的耐受度較普通人群更高，近日已有研究將人工智能應(yīng)用于心電圖，以期通過這一無創(chuàng)篩查試驗(yàn)來提高對(duì)CKD患者高鉀血癥的監(jiān)測(cè)能力[22]。高尖T波常被認(rèn)為是高鉀血癥的典型ECG表現(xiàn)，有時(shí)還可以觀察到P波振幅減小，PR間隔延長、QRS復(fù)合波變寬和心室顫動(dòng)[23]。當(dāng)嚴(yán)重的高鉀血癥持續(xù)存在時(shí)，心肌細(xì)胞電壓門控性鈉通道會(huì)失活，導(dǎo)致膜興奮性降低，動(dòng)作電位難以生成，可能發(fā)生致命的心律不齊、心臟傳導(dǎo)阻滯，乃至心臟驟停[17]。

然而，并不是所有的高鉀血癥患者會(huì)出現(xiàn)心電圖異常。研究發(fā)現(xiàn)在血鉀水平＞6.5 mmol/L的患者中，僅有一半發(fā)生典型的ECG變化[24]，在臨床實(shí)踐中認(rèn)識(shí)到傳統(tǒng)心電圖對(duì)高鉀血癥的診斷缺乏敏感性是很重要的。

6 高鉀血癥的預(yù)防

合并危險(xiǎn)因素的高鉀血癥患者可能反復(fù)出現(xiàn)高血鉀，應(yīng)積極治療合并癥以達(dá)到預(yù)防效果，同時(shí)也需要長期管理。

預(yù)防高鉀血癥首先需要認(rèn)識(shí)到某些常用藥物在發(fā)揮療效的同時(shí)有引起高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)具有高鉀血癥危險(xiǎn)因素的患者。例如RAASi對(duì)于改善心血管疾病和腎臟疾病患者的預(yù)后具有重要意義[12]，但RAASi治療引起的不良反應(yīng)使16%～18%的高鉀血癥患者被迫停藥，這部分停藥患者因基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的死亡率較繼續(xù)用藥者高出3倍[25]。目前國內(nèi)外多項(xiàng)指南和研究建議使用RAASi的患者在長期口服降鉀藥物控制血鉀穩(wěn)定的情況下應(yīng)足量合理使用RAASi，不應(yīng)貿(mào)然停用[6，15，26]。另外，保鉀利尿劑對(duì)合并危險(xiǎn)因素的患者也具有極高風(fēng)險(xiǎn)，在合并高鉀血癥危險(xiǎn)因素的患者中不主張單獨(dú)使用保鉀利尿劑。

其次，過去認(rèn)為對(duì)于合并危險(xiǎn)因素的患者預(yù)防慢性高鉀血癥的重要手段是減少攝入，應(yīng)有意識(shí)地減少食用富鉀食物，比如水果、蔬菜、肉類、乳制品、豆類等。推薦成年 人 和 eGFR 在 30～60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 CKD 患者每天鉀攝入量應(yīng)＜4 700 mg，慢性腎衰竭患者〔eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1或蛋白尿＞0.3 g/24 h〕每天鉀攝入量需＜3 000 mg[27]。雖然富鉀食物攝入被認(rèn)為是CKD患者高鉀血癥的重要因素，但是影響血鉀的因素眾多，近年來越來越多的研究表明膳食鉀與血鉀之間的相關(guān)性較弱[28]。而且常見食物中普遍含鉀，嚴(yán)格執(zhí)行低鉀飲食可能導(dǎo)致多種營養(yǎng)成分和膳食纖維攝入不足，所以建議在預(yù)防高鉀血癥的時(shí)候不應(yīng)過分限制攝入，可以長期口服降鉀藥物來維持血鉀穩(wěn)定而不限制攝入[15]。而對(duì)于有創(chuàng)傷的患者為了避免急性高鉀血癥應(yīng)盡可能地清除體內(nèi)積血或壞死組織，以防細(xì)胞破裂釋放出鉀離子，同時(shí)應(yīng)避免使用含鉀高的庫存血。

肌肉系統(tǒng)作為鉀離子儲(chǔ)存庫在鉀穩(wěn)態(tài)中同樣發(fā)揮了作用，適度的運(yùn)動(dòng)可以增加肌肉中的Na+-K+泵活性從而促進(jìn)鉀離子由細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)，還可以通過改善胰島素抵抗來降低血鉀[29]。

7 高鉀血癥的治療

急性高鉀血癥的治療目標(biāo)是盡快恢復(fù)細(xì)胞膜的正常電生理環(huán)境，避免潛在的致命性心律失常。而慢性高鉀血癥管理的目標(biāo)是盡可能地維持鉀穩(wěn)態(tài)，防止高鉀血癥復(fù)發(fā)。目前常用的治療策略包括：（1）穩(wěn)定細(xì)胞膜電位，保護(hù)心臟；（2）將鉀離子由細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)；（3）從體內(nèi)去除鉀離子[6]。

7.1 通過提高心臟動(dòng)作電位的閾值來穩(wěn)定細(xì)胞膜電位 對(duì)于發(fā)生高鉀血癥的患者，無論有沒有ECG改變，立即靜脈使用鈣劑均是一線治療方案[6]。因?yàn)楦哜浹Y時(shí)細(xì)胞靜息電位下降，而閾電位并沒有變化，這將導(dǎo)致心肌細(xì)胞的興奮性增加，易發(fā)生室性心律失常。此時(shí)快速使用鈣劑可以迅速提高血鈣水平，通過升高心臟動(dòng)作電位的閾值來拮抗鉀離子對(duì)心肌動(dòng)作電位的影響，進(jìn)而穩(wěn)定細(xì)胞膜電位，雖然不能降低血鉀水平，但是可以為采取其他降鉀措施留出時(shí)間。歐洲復(fù)蘇委員會(huì)（The European Resuscitation Council）建議嚴(yán)重高鉀血癥（血鉀＞6.5 mmol/L）的患者應(yīng)立即在心電監(jiān)護(hù)下緩慢靜脈注射（2～5 min及以上）10 ml 10%氯化鈣，降低發(fā)生心室顫動(dòng)或者室性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)[30]，其作用在1～3 min內(nèi)即可發(fā)揮，并持續(xù)30～60 min。常用的鈣劑包括氯化鈣和葡萄糖酸鈣，兩者各有優(yōu)缺點(diǎn)。氯化鈣在靜脈使用過程中如果外滲到組織中會(huì)發(fā)生組織壞死，需使用中心靜脈作為通路，而葡萄糖酸鈣的組織毒性較低，可以直接使用外周血管，因而使用更廣泛。但是氯化鈣在理論上具有更高的生物利用度，一方面，氯化鈣的鈣濃度大約是葡萄糖酸鈣的3倍；另一方面，葡萄糖酸鈣需要在肝臟代謝后才能解離出Ca2+發(fā)揮作用，所以在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和肝臟灌注不良的情況下，葡萄糖酸鈣的作用是有限的，因此有研究建議在高鉀血癥導(dǎo)致心臟驟停等危急情況下應(yīng)使用氯化鈣[31]。

7.2 通過使用胰島素-葡萄糖、β-受體激動(dòng)劑或碳酸氫鹽來促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)的重新分布 胰島素可增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性，促進(jìn)K+向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。HAREL等[32]研究了急性高鉀血癥治療中胰島素的最佳給藥劑量和給藥途徑，發(fā)現(xiàn)靜脈注射10單位短效胰島素和緩慢（＞60 min）靜脈輸注20單位短效胰島素的方法在60 min時(shí)的降鉀效果并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且使用胰島素的劑量越大，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也越高。因此更推薦靜脈注射10單位短效胰島素的方法，若發(fā)生嚴(yán)重的高鉀血癥（血鉀＞6.5 mmol/L）或有與高鉀血癥相關(guān)的明顯心電圖改變，可緩慢靜脈輸注20單位短效胰島素。《中國慢性腎臟病患者血鉀管理實(shí)踐專家共識(shí)》建議在10%葡萄糖液500 ml中加入10 U普通胰島素緩慢靜脈輸注[6]。通常胰島素可在20 min內(nèi)起效，有效作用時(shí)間可持續(xù)4～6 h。為避免患者發(fā)生低血糖，通常使用胰島素降低血鉀時(shí)會(huì)聯(lián)合使用葡萄糖，當(dāng)血糖濃度＞13.9 mmol/L時(shí)，可以在不聯(lián)合葡萄糖的情況下使用胰島素[15]。綜上所述，應(yīng)根據(jù)患者的血鉀和血糖水平個(gè)體化的給予胰島素-葡萄糖方案，但要注意監(jiān)測(cè)血糖變化。

臨床中一般將胰島素-葡萄糖方案作為鉀轉(zhuǎn)移療法中的首選。近年來β-受體激動(dòng)劑也被用來替代或補(bǔ)充胰島素-葡萄糖方案。β-受體激動(dòng)劑降鉀的作用機(jī)制與胰島素相似，都是通過激活細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶促進(jìn)K+向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而降低血鉀濃度。研究發(fā)現(xiàn)，無論是靜脈注射還是霧化吸入沙丁胺醇都可有效降低血鉀[33]。但是β-受體激動(dòng)劑可引起心肌耗氧量增加、心動(dòng)過速等不良反應(yīng)，《中國心力衰竭患者高鉀血癥管理專家共識(shí)》建議避免將其用于心力衰竭患者[15]。

碳酸氫鈉發(fā)揮降鉀作用一方面是依靠糾正代謝性酸中毒，另一方面是依賴于活化的Na+-K+-ATP酶，但其治療效果一直存在爭議，目前僅推薦在嚴(yán)重酸中毒的患者中使用碳酸氫鈉來降低血鉀，并且還需要評(píng)估患者的Na+濃度和容量負(fù)荷，如果長期使用的話需要和利尿劑配合使用。

對(duì)于高鉀血癥患者應(yīng)避免使用等滲鹽水，因?yàn)榈葷B鹽水可能會(huì)導(dǎo)致血漿Cl-升高、HCO3-減少而引起高氯性酸中毒，酸中毒會(huì)使鉀離子從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，從而加重高鉀血癥。

需要注意的是，鉀轉(zhuǎn)移藥物雖然是臨床上常用的降鉀藥物，但不會(huì)降低體內(nèi)鉀離子的總水平，對(duì)于鉀離子正平衡的患者需進(jìn)一步采取促進(jìn)鉀離子排泄的方法來防止高鉀血癥反彈。

7.3 通過利尿劑、腸道排鉀藥物或透析從體內(nèi)去除鉀離子利尿劑可增加尿液排泄鉀離子而降低血鉀。雖然利尿劑的種類很多，但是袢利尿劑最常用于治療高鉀血癥，其通過抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)子作用于髓袢升支粗段。在臨床上，可單獨(dú)使用袢利尿劑，也可與噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用，產(chǎn)生利尿和排泄鉀離子的協(xié)同作用。碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺可增加碳酸氫鹽向遠(yuǎn)端腎單位的輸送，從而增加尿鉀的排泄，然而，并不推薦單獨(dú)使用乙酰唑胺，因?yàn)槠溆锌赡芤鹧簆H值下降，繼而升高血鉀。利尿劑對(duì)于液體超負(fù)荷的高鉀血癥患者尤其適用，但使用利尿劑可能導(dǎo)致其他電解質(zhì)紊亂和酸堿紊亂（如低鈉血癥、低鎂血癥、代謝性堿中毒）。

鉀離子除了經(jīng)由尿液排泄，還可以通過胃腸道排泄，常用藥物主要是聚苯乙烯磺酸鈉（sodium polystyrene sulfonate，SPS）和聚苯乙烯磺酸鈣（calcium polystyrene sulfonate，CPS），近來也涌現(xiàn)出多種新型口服降鉀藥物，如Patiromer和環(huán)硅酸鋯鈉（sodium zirconium cyclosilicate，SZC），這些新型口服降鉀藥物的出現(xiàn)有望促進(jìn)合并危險(xiǎn)因素的慢性高鉀血癥患者治療模式的轉(zhuǎn)變——從處理偶發(fā)高鉀血癥轉(zhuǎn)變?yōu)閭?cè)重于預(yù)防性管理。

使用SPS降低血鉀的歷史悠久，1958年美國食品和藥物管理局（FDA）就已批準(zhǔn)使用其治療高鉀血癥。SPS是一種水溶性有機(jī)聚合物，可以口服或灌腸使用，作用機(jī)制是在結(jié)腸中進(jìn)行Na+-K+交換促進(jìn)糞鉀排泄，進(jìn)而使血鉀下降。早在1961年發(fā)表的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)就發(fā)現(xiàn)32名患有嚴(yán)重高鉀血癥的患者在服用該藥后的24 h內(nèi)血鉀平均下降了0.9 mmol/L[34]，初步證實(shí)了該藥的有效性。然而，隨著SPS的廣泛應(yīng)用，其有效性和安全性也受到了一些質(zhì)疑。一項(xiàng)針對(duì)健康受試者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)服用瀉劑和在瀉劑中加入SPS相比，糞便鉀離子排泄量僅輕微增加[35]。關(guān)于其不良反應(yīng)，2009年FDA發(fā)布警告：應(yīng)避免在近期有胃腸道手術(shù)史、患有腸梗阻或慢性腸病（包括便秘）的患者中聯(lián)合使用SPS和山梨醇，近年來又有一系列研究表明單獨(dú)使用SPS的患者同樣會(huì)發(fā)生胃腸道不良事件[36-37]。所以，為了避免潛在的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該只對(duì)胃腸道功能正常的人使用SPS。另外，應(yīng)注意SPS將K+排出的同時(shí)會(huì)將Na+交換進(jìn)細(xì)胞，可能導(dǎo)致水腫、血壓升高等與容量負(fù)荷增加相關(guān)的不良反應(yīng)，美國心力衰竭協(xié)會(huì)（the Heart Failure Society of America）已經(jīng)對(duì)心力衰竭患者使用SPS發(fā)出了警告。

CPS是SPS的衍生物，在結(jié)腸中可進(jìn)行Ca2+-K+交換，因不含鈉離子可以在一定程度上避免容量負(fù)荷問題，但是仍然有胃腸道不良反應(yīng)，而且進(jìn)行離子交換后可致血鈣濃度升高，所以CPS在甲狀旁腺功能亢進(jìn)和多發(fā)性骨髓瘤患者中也應(yīng)該慎用。意大利腎病學(xué)會(huì)不建議在急性嚴(yán)重高鉀血癥患者中使用SPS或CPS，僅推薦在慢性高鉀血癥患者中使用SPS或 CPS進(jìn)行短期治療，一旦K+＜5.0 mmol/L也應(yīng)該停止使用[5]。這可能是考慮到潛在的嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)和缺乏長期使用的安全性、有效性的證據(jù)。

近來涌現(xiàn)出的新型口服降鉀藥物給高鉀血癥患者提供了更多選擇，包括Patiromer和SZC等。Patiromer是新型陽離子交換聚合物，于2015年獲得美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)，其活性成分鈣山梨糖醇復(fù)合物是一種不被腸道吸收也不經(jīng)腸道代謝的高度穩(wěn)定的聚合物。Patiromer在胃腸道（主要是含鉀離子豐富的遠(yuǎn)端結(jié)腸）進(jìn)行Ca2+-K+交換，從而增加糞鉀排泄。可避免鈉負(fù)荷帶來的水鈉潴留的風(fēng)險(xiǎn)，但是Ca2+可與Mg2+競爭某些酶的結(jié)合位點(diǎn)，所以Patiromer可能引起的電解質(zhì)紊亂除了低鉀血癥還有低鎂血癥。雖然目前Patiromer還沒有關(guān)于如腸壞死之類的嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)的報(bào)道，但是仍存在便秘、腹瀉、惡心和脹氣等胃動(dòng)力異常的不良反應(yīng)的報(bào)道[38]。因此對(duì)于有胃腸道問題的患者不建議使用Patiromer。

針對(duì)Patiromer的起效時(shí)間，RAFIQUE等[39]對(duì)在急診科就診的嚴(yán)重高鉀血癥（K+≥6.0 mmol/L）患者進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)治療（胰島素和沙丁胺醇）和口服大劑量Patiromer（25.2 g/d）的小規(guī)模（n=30例）對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在治療2 h后Patiromer組平均血鉀低于標(biāo)準(zhǔn)治療組（5.90 mmol/L與6.51 mmol/L）。目前還需要更大的樣本來驗(yàn)證Patiromer的起效時(shí)間。

關(guān)于Patiromer的長期療效，WEIR等[40]進(jìn)行了為期12周的試驗(yàn)表明對(duì)于長期使用RAASi的患有高鉀血癥的CKD患者來說，服用Patiromer與安慰劑相比有明顯降低血鉀和減少高鉀血癥復(fù)發(fā)的作用；在12周連續(xù)服用Patiromer組有超過90%的患者能夠繼續(xù)服用RAASi，而在后8周改用安慰劑的患者中，能夠繼續(xù)服用RAASi的患者不到一半。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)在歐洲48個(gè)地區(qū)對(duì)306名患有2型糖尿病同時(shí)長期使用RAASi的CKD門診患者〔eGFR在15～60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，血鉀 ＞ 5.0 mmol/L〕進(jìn)行了長達(dá) 52周的連續(xù)使用Patiromer的臨床試驗(yàn)[41]，結(jié)果提示與基線相比，輕度高鉀血癥組（5.0～5.5 mmol/L）和中度高鉀血癥組（5.5～6.0 mmol/L）患者的血鉀明顯降低（P＜0.05），并且在52周內(nèi)各組患者均可以維持正常的血鉀水平。

2018年，SZC先后獲得歐洲藥品管理局、FDA的批準(zhǔn)用于治療成人高鉀血癥。與SPS為有機(jī)聚合物不同，SZC是一種高度選擇性的無機(jī)陽離子交換劑，可以在胃腸道內(nèi)優(yōu)先捕獲鉀離子進(jìn)行H+-K+、Na+-K+交換，促進(jìn)鉀離子從胃腸道排泄，從而降低血鉀水平。與Patiromer一樣，SZC也是一種高度穩(wěn)定，不會(huì)溶解，也不會(huì)被人體吸收的降鉀藥，但SZC有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其是一種微孔硅酸鋯化合物，可以選擇性地清除體內(nèi)的單價(jià)陽離子，其對(duì)K+的選擇性是Ca2+或Mg2+的25倍。與SPS相比，SZC的K+結(jié)合容量是SPS的9.3倍，對(duì)K+的選擇性是SPS的125倍以上[42]。環(huán)硅酸鋯鈉常見的不良反應(yīng)有低鉀血癥和胃腸道反應(yīng)（惡心，便秘，嘔吐或腹瀉）等，同時(shí)因?yàn)榄h(huán)硅酸鋯鈉可進(jìn)行Na+-K+交換，增加了體內(nèi)鈉負(fù)荷，有導(dǎo)致水鈉潴留的風(fēng)險(xiǎn)，所以在使用過程中應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者是否發(fā)生了水腫。環(huán)硅酸鋯鈉可暫時(shí)增加胃液的pH值，因此具有pH依賴性溶解度的藥物應(yīng)在服用SZC前后至少間隔2小時(shí)服用，常見的包括弱酸性藥物呋塞米和阿托伐他汀以及弱堿性藥物達(dá)比加群[43]。

針對(duì)環(huán)硅酸鋯鈉降鉀作用的起效時(shí)間，2014年的一項(xiàng)研究納入了258名從美國，澳大利亞和南非等44個(gè)地點(diǎn)招募而來的門診慢性高鉀血癥患者，平均基線血鉀為5.6 mmol/L，在給藥后1 h即觀察到血鉀下降（平均下降0.2 mmol/L），恢復(fù)正常血鉀的中位時(shí)間約為2.2 h，有84%的患者在24 h內(nèi)血鉀達(dá)到正常水平，98%的患者在48 h內(nèi)達(dá)到正常[44]。2020年一項(xiàng)聚焦于急性高鉀血癥患者的研究納入了從丹麥、意大利、俄羅斯和美國等33個(gè)地點(diǎn)由急診入院的血鉀＞ 5.8 mmol/L的70名患者，在給予胰島素聯(lián)合葡萄糖的基礎(chǔ)上，按1∶1比例將患者隨機(jī)分配至口服10 g SZC組或安慰劑組，在10 h內(nèi)最多服用3次SZC或安慰劑（1、4、10 h），結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組和對(duì)照組在1 h血鉀的降低水平相似，這是因?yàn)榇藭r(shí)胰島素聯(lián)合葡萄糖的降鉀作用占主導(dǎo)地位，而2 h SZC組的血鉀下降幅度大于安慰劑組，證實(shí)了環(huán)硅酸鋯鈉可以使急性高鉀血癥患者獲益[45]。但是，在停止服用SZC后高鉀血癥可能會(huì)反彈[46]，提示環(huán)硅酸鋯鈉在合并慢性高鉀血癥的CKD患者中可能需長期服用。

一項(xiàng)針對(duì)美國751名門診高鉀血癥患者〔血鉀＞ 5.1 mmol/L，74% 的受試者 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，65%長期使用RAASi〕的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)持續(xù)使用SZC的受試者在研究的12個(gè)月里能夠維持正常血鉀水平，同時(shí)長期使用RAASi的患者中有87%能夠繼續(xù)服用RAASi[46]。另一項(xiàng)針對(duì)日本高鉀血癥患者（血鉀≥5.1 mmol/L）的研究也顯示了SZC的長期有效性[47]。

Patiromer和SZC已被推薦既可用于高鉀血癥的緊急治療，也可用于長期治療以維持血鉀穩(wěn)定[5-6，15]。新型口服降鉀藥物的出現(xiàn)為急性高鉀血癥的治療提供了新選擇，更為使用RAASi的患者能夠足量合理使用RAASi提供了保障。患者在長期口服降鉀藥物維持血鉀穩(wěn)定的情況下也可不必嚴(yán)格地執(zhí)行低鉀飲食。Patiromer目前還未在中國上市。指南推薦SZC在治療急性高鉀血癥時(shí)口服起始劑量為 10 g/次，3次/d，用藥最長不超過 48 h，在慢性高鉀血癥維持治療期的初始用藥劑量為 5 g/d，根據(jù)血鉀情況及時(shí)調(diào)整劑量，調(diào)整范圍在 5 g隔日 1 次至 10 g/d[15]。

最后，當(dāng)采用其他方法降鉀效果欠佳時(shí)，透析療法（血液透析和腹膜透析）可以有效降低血鉀水平，尤其是對(duì)于無腎功能殘留或合并水負(fù)荷過重的心力衰竭的患者。對(duì)于急性高鉀血癥患者，可以使用無鉀或低鉀透析液進(jìn)行緊急透析，而對(duì)于需要長期規(guī)律透析的終末期腎臟病患者在兩次透析間期血鉀水平會(huì)由低水平逐漸上升到一個(gè)較高的透析前水平，而在透析時(shí)和透析后血鉀迅速下降，這可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常。在實(shí)際工作中，為了解決血鉀水平的波動(dòng)問題，可以考慮適當(dāng)延長透析時(shí)間、增加透析次數(shù)或者讓長期透析患者在非透析日使用經(jīng)胃腸道結(jié)合K+的降鉀藥等。目前已有多項(xiàng)研究表明Patiromer和SZC在維持性血液透析的基礎(chǔ)上可有效降低終末期腎病合并嚴(yán)重高鉀血癥患者的透析前血鉀濃度[48-49]。

高鉀血癥的治療不能僅著眼于糾正高血鉀，還需要識(shí)別和糾正可處理的病因。目前高鉀血癥還沒有標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，一項(xiàng)關(guān)于急性高鉀血癥治療方法的真實(shí)世界觀察性研究表明在治療最初的4 h內(nèi)不同的地區(qū)和醫(yī)師使用了43種不同的治療組合[45]。總之，需要認(rèn)識(shí)到高鉀血癥的治療是一個(gè)連續(xù)性過程，從緊急處理到短期治療，再到長期預(yù)防性管理。治療策略應(yīng)根據(jù)患者是否具有危險(xiǎn)因素，急性還是慢性起病，血鉀分級(jí)程度進(jìn)行個(gè)體化的調(diào)整。

8 高鉀血癥的監(jiān)測(cè)

雖然并不是所有的高鉀血癥患者均會(huì)出現(xiàn)典型的心電圖異常，但是仍然建議在所有發(fā)生高鉀血癥的患者中進(jìn)行心電圖的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。高鉀血癥患者在采取治療措施后應(yīng)多次復(fù)查血鉀判斷治療是否有效和是否發(fā)生了反彈。此外，由于存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)，接受胰島素-葡萄糖治療的患者應(yīng)復(fù)查血糖。對(duì)血鉀水平、心電圖的監(jiān)測(cè)頻率和監(jiān)測(cè)持續(xù)時(shí)間應(yīng)取決于高血鉀的嚴(yán)重程度、反彈的可能性、患者的整體臨床情況和對(duì)治療的反應(yīng)。同時(shí)還應(yīng)進(jìn)一步篩查高鉀血癥的病因，進(jìn)行對(duì)因治療從而防止高鉀血癥的再次發(fā)生。

9 總結(jié)

高鉀血癥發(fā)病率高、危險(xiǎn)因素多、癥狀多無特異性，可以引起嚴(yán)重的心律失常，有潛在的危及生命風(fēng)險(xiǎn)。臨床工作中對(duì)高鉀血癥早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療至關(guān)重要。目前可采用的治療方案多樣，需要以血鉀水平和臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性為指導(dǎo)，一般而言，對(duì)于嚴(yán)重高鉀血癥的首要治療目標(biāo)是預(yù)防因?yàn)楦哜浹Y導(dǎo)致的致命性心律失常，可以多種降鉀方案聯(lián)合使用以促進(jìn)血鉀盡快降低至安全水平，并盡快糾正可能存在的可逆性病因。對(duì)于慢性高鉀血癥患者可以長期使用預(yù)防措施來避免血鉀水平大幅度波動(dòng)，目前涌現(xiàn)出多種新型口服降鉀藥物，還需要在不同的臨床環(huán)境中進(jìn)行更大規(guī)模的研究以驗(yàn)證其有效性和安全性。

作者貢獻(xiàn)：羅培藝負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、論文的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)及資料的整理，并撰寫論文初稿;馬良負(fù)責(zé)文章選題、對(duì)初稿進(jìn)行修訂；茍慎菊負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫思路、最終版本修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。