血清TLR2、PGE2、IL-6對自發性早產的預測價值研究

于春梅 柴婷婷 王青

濟南市婦幼保健院婦產科急診，濟南 250002

早產是引起新生兒近遠期并發癥和死亡的主要原因，其不僅是嚴重的醫學問題，同時也是嚴重的公眾健康和社會問題［1］。臨床上預測早產常用的方法有詢問早產病史、監測宮縮、孕中期測量宮頸長度及形態、監測宮頸陰道分泌物中胎兒纖維連接蛋白濃度等［2-4］。這些適用于臨床診斷為先兆早產或有早產高危因素孕婦的早產預測，目前仍缺乏預測自發性早產（spontaneous preterm birth，SPB）的敏感性指標。近年研究表明，TOLL樣受體2（toll-like receptor 2，TLR2）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）及白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎癥因子與早產相關［5-7］。本研究對濟南市婦幼保健院產檢具有早產高危因素的289例孕婦進行分析，旨在進一步探討炎癥因子TLR2、PGE2及IL-6對SPB的預測價值。

資料與方法

1、一般資料

收集2019年3月至2020年3月于濟南市婦幼保健院產檢具有早產高危因素的孕婦289例，孕20～24周時抽取靜脈血，離心后分離血清，保存備用，隨訪妊娠結局并記錄終止妊娠孕周。289例孕婦中，有21例SPB，263例足月產，3例治療性早產，1例晚期流產，1例失訪，最終納入284例。將孕28～36周SPB的孕婦作為研究組，孕37周后足月產的孕婦作為對照組。研究組21例（SPB），平均分娩孕周（34.08±2.16）周；對照組263例（足月產），平均分娩孕周（39.25±1.11）周。兩組年齡、BMI、受教育程度、孕次、產次、分娩方式比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），研究組受孕方式中輔助生殖技術人數顯著多于對照組（P＜0.05），見表1。納入標準：于我院產檢并分娩的孕婦；孕周20～24周；單胎妊娠；具有早產高危因素。排除標準：因胎兒異常或畸形引產者；因妊娠期合并癥治療性引產者；有吸煙、酗酒等不良嗜好者；雙胎妊娠；失訪者。本研究通過濟南市婦幼保健院醫學倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

表1 兩組孕婦一般資料比較

2、資料收集

收集研究對象年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、受教育程度、受孕方式、孕產史及分娩方式等一般資料。采用酶聯免疫吸附法檢測血清中TLR2、PGE2、IL-6濃度，儀器為美國全自動酶標檢測儀VERSAmax，試劑盒均購自上海潤裕生物科技有限公司。

3、統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計量資料符合正態分布，以均值±標準差（±s）描述，采用獨立樣本t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗，應用多因素logistic回歸模型來分析SPB的獨立預測因素，應用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）分 析 血 清TLR2、PGE2及IL-6對SPB的預測價值。P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1、兩組TLR2、PGE2和IL-6水平比較

研究組血清TLR2、PGE2、IL-6水平均顯著高于對照組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組孕婦TLR2、PGE2和IL-6水平比較（±s）

表2 兩組孕婦TLR2、PGE2和IL-6水平比較（±s）

注：研究組為孕28～36周SPB的孕婦，對照組為孕37周后足月產的孕婦；TLR2為TOLL樣受體2，PGE2為前列腺素E2，IL-6為白細胞介素-6

組別研究組對照組t值P值例數21 263 TLR2（μg∕L）3.75±0.83 2.38±0.66 8.971＜0.001 PGE2（pg∕ml）41.73±8.19 31.74±7.53 5.813＜0.001 IL-6（pg∕ml）175.81±37.32 141.49±28.21 5.228＜0.001

2、Logistic多因素回歸分析

多因素logistic回歸分析顯示，TLR2、PGE2和IL-6的比值比（odds ratio，OR）分別為1.590、1.714、1.501，是SPB的獨立預測因子（均P＜0.05），見表3。

表3 預測SPB的logistic多因素回歸分析（284例）

3、TLR2、PGE2和IL-6預測SPB的ROC

ROC分析顯示，TLR2、PGE2和IL-6預測SPB的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.895、0.807和0.900，以IL-6的預測價值最大，見表4、圖1。

表4 TLR2、PGE2和IL-6預測SPB的價值（284例）

圖1 TLR2、PGE2和IL-6預測SPB的ROC

討 論

早產是多因素作用的結果，根據病因可分為SPB和醫源性早產。近20年來，早產率呈逐漸上升趨勢。全球每年約有1 300萬早產兒出生，占全部新生兒的10%左右，SPB占早產發生的70%左右［8-9］。早產是導致嬰幼兒腦癱、發育遲緩、視網膜病變及慢性肺部疾病等長期并發癥和后遺癥的重要因素，也是導致新生兒死亡的主要原因之一，因此，降低早產（尤其是SPB）是降低圍產兒病死率及提高新生兒生存質量的主要措施。SPB的病因和發病機制尚不明確，其高危因素主要包括母體感染、宮頸縮短、既往早產史及本次妊娠的危險因素等［10］。感染引起的早產通常是隱匿的，孕中期感染可導致數周后早產，且分娩孕周越小，宮腔感染越常見。微生物學研究表明，25%～40%的早產是由感染相關炎癥導致的［11］。感染時母胎界面出現炎癥性級聯反應，釋放炎癥因子和趨化因子，刺激羊膜、絨毛膜、底蛻膜及子宮肌層釋放前列腺素（prostaglandin，PG），誘發子宮收縮，還可刺激羊膜、宮頸釋放金屬蛋白酶，基質降解酶，引起胎膜細胞外基質降解，導致未足月胎膜早破，從而誘發早產［12］。

PG是分娩發動的最重要刺激源，對生殖系統有較強生物學效應的PG有PGE1、PGE2和PGF2，且含量會隨著孕周的延長而增加［13］。臨產時母體血漿和羊水中PG及其代謝產物濃度升高，使子宮肌細胞內鈣離子水平升高，活化肌球蛋白輕鏈激酶，引起子宮平滑肌收縮，并增加子宮肌細胞間縫隙連接，使宮縮保持協調性［14］。有研究發現，早產婦女血清中PGE2水平較同孕齡晚期妊娠婦女、足月妊娠臨產婦女顯著增高，提示血液中PGE2過高可能是導致早產的因素之一［15］。本研究顯示，研究組孕20～24周時血清中PGE2含量顯著高于對照組（P＜0.05），與上述研究結果一致，說明TLR2含量異常上升可能與SBP有關。考慮Toll樣受體（TLR）是一類識別病原分子的蛋白質受體，參與非特異性免疫，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁，其最重要的生物學功能是促進細胞因子的合成與釋放，引起炎性反應。研究證實，TLR2是TLR家族中參與免疫和感染的重要成員之一，可誘導合成環氧合酶-2、PGE2，引起子宮收縮，誘發早產［16］。妊娠女性滋養細胞TLR2表達上調可通過介導炎性反應、誘導細胞凋亡等途徑，導致滋養細胞凋亡數目增多，大量PGE2分泌，導致胎膜早破，誘導早產發動。

IL-6是一種典型的細胞因子，介導細胞間的免疫應答。當機體出現感染時，骨髓基質細胞產生IL-6，刺激細胞核轉錄因子-kB（nuclear factor-kappa B，NF-kB）受體活化因子配體，增強NF-kB活性，誘導IL-6 mRNA轉錄，從而產生免疫應答反應［17］。宮內感染時，病原體侵入絨毛膜蛻膜間隙，產生多種細胞因子，激活PG合成系統，降低PG降解酶活性，PG含量增加，引起子宮收縮，誘發早產；另外，細胞因子還可以產生蛋白水解酶，水解胎膜細胞外基質，使胎膜細胞壞死，胎膜破裂，誘發早產［18］。已有研究證實，分娩發動時，IL-6水平顯著升高，直接或間接刺激PG合成，引發早產［19］。馬艷［20］與曹士紅等［21］學者指出，SPB者孕中期血清TLR2和IL-6濃度顯著高于足月產者，TLR2和IL-6可預測早產。本研究結果顯示，研究組血清TLR2、PGE2和IL-6水平均顯著高于對照組，且多因素分析顯示，TLR2、PGE2和IL-6均是SPB的獨立預測因子，說明這些炎癥因子可能與自發性早產相關。妊娠期間，羊膜、子宮蛻膜與胎盤滋養層細胞均可合成IL-6，其表達異常上升可通過影響花生四烯酸代謝途徑刺激PGE2合成及分泌，促宮頸成熟及子宮收縮，導致宮縮提前，造成宮頸軟化，誘發早產。而TLR家族承擔調節先天免疫與后天獲得性免疫的作用，可通過介導NF-kB轉錄，誘導IL-6分泌，影響母胎免疫耐受，導致母體、胎兒產生免疫排斥，引起早產。故認為可通過監測妊娠期間三者水平表達的變化預測SPB發生。

此外，為進一步驗證上述因子預測SPB的價值，本研究還采用ROC分析評價各指標的預測價值，結果顯示，TLR2、PGE2和IL-6預測SPB的AUC分別為0.895、0.807和0.900，以IL-6對SPB的預測價值最大，其靈敏度為90.48%，特異度為77.78%。由此可見，監測血清TLR2、PGE2和IL-6水平變化有助于早期預測SPB發生，從而為臨床防治提供指導。

綜上所述，炎癥因子TLR2、PGE2和IL-6與早產密切相關，可作為SPB的預測指標，孕中期孕婦血液中3種細胞因子表達顯著升高，可誘發炎性反應，易導致早產。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突