骨科術后手術部位MRSA感染的臨床特征與耐藥性分析

劉少強 劉伯齡▲ 梁珪清 林鳳飛 李仁斌 陳 峰 黃富妹 齊 強

1.福建醫科大學第三臨床醫學院 （福州市第二醫院）骨科，福建福州 350007；

2.福建醫科大學第三臨床醫學院 （福州市第二醫院）醫院感染管理科，福建福州 350007；

3.北京大學第三醫院骨科，北京 100191

金黃色葡萄球菌具有共生菌和致病菌雙重特性，是廣泛定植于正常人體皮膚表面的細菌，也是骨科術后手術部位感染最為多見的病原菌[1-4]。大多數骨科手術部位感染發生在手術過程中，感染來源為皮膚定植菌金黃色葡萄球菌[4-7]。由于抗菌藥物的不合理使用和濫用，造成了細菌耐藥的產生速度遠快于新藥的開發速度，由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）致病引發的感染越來越多。本課題組前期研究表明，為有效控制骨科術后MRSA感染，往往需要延長住院天數、增加抗菌藥物使用時間、多次清創手術，甚至取出內固定[8]。由于MRSA的多重耐藥性，其易在醫院內傳播，復發率和病死率均較高，目前越來越受到臨床醫生的關注和重視。

但目前關于骨科術后手術部位MRSA的臨床分布及耐藥性分析，國內大樣本研究的基礎數據較少；而這些數據對于提高骨科術后MRSA感染的診治水平、規范預防隔離措施等都有很大的幫助。為探討骨科術后手術部位MRSA感染的臨床特征和耐藥性情況，本研究對福州市第二醫院收治的骨科術后手術部位MRSA感染的病例資料進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2015年1月至2019年12月福州市第二醫院收治的骨科術后手術部位感染且細菌培養結果為MRSA感染的患者。

依據《疾病和有關健康問題的國際統計分類》ICD-9-CM-3、ICD-10編碼，《醫療護理技術操作規范》《中國病案管理》規定[9-11]，手術切口可分為三類：Ⅰ類切口為無菌切口，指皮膚進行消毒后，手術部位可以達到無菌；Ⅱ類切口為可能污染切口，指皮膚進行消毒后，手術部位仍有消毒不徹底的區域；Ⅲ類切口為污染切口，指手術部位有明確的細菌感染。

納入標準：①手術切口為Ⅰ類切口；②骨科術后出現切口感染表現；③切口分泌物、切口穿刺液或腦脊液中培養出MRSA病原菌；④單純MRSA感染無其他細菌感染；⑤患者病歷資料、檢查結果及隨訪完整。排除標準：①入院診斷為開放性骨折患者；②切口類型為Ⅱ、Ⅲ類切口的患者；③骨科術后臨床考慮感染但無病原學證據；④多重細菌感染；⑤術前身體其他部位已存在感染；⑥在其他醫院行手術后發生感染轉診到我院治療的患者。

共有72例患者納入研究，男44例，女28例；年齡2～82歲，平均[39.5（17.0，59.3）歲。所有入組者臨床資料的收集均符合醫院醫學倫理委員會的規定。

1.2 方法

對72例骨科術后手術部位MRSA感染患者的病例資料進行匯總，包含流行病學資料、臨床癥狀、實驗室檢查（血常規、C反應蛋白、血沉、微生物培養及藥敏試驗）、影像學檢查、抗菌藥物治療種類及療程、疾病轉歸及隨訪結果。

2 結果

2.1 臨床特征

2015年1月 至2019年12月骨科手術共100 582例，術后手術部位MRSA感染共72例，感染率為0.072%。2015—2019年例數分別為17、13、9、16和17例。發生部位：四肢53例，脊柱8例，關節11例（關節置換6例、關節鏡5例）。其中61例應用內固定，11例未應用內固定（9例為取內固定手術）。初次手術持續時間30～295 min，平均[80.0（55.0，85.0）]min，其中14例超過180 min。術中出血量2～1200 ml，平均[30.0（20.0，40.0）]ml。

依據患者的臨床表現和細菌學檢查，72例患者于術后第[7.0（5.0，11.8）]天獲得診斷，其中早期感染（≤30 d）65例，遲發性感染（＞30 d）7例。

2.2 實驗室檢查

診斷骨科術后MRSA感染時，26.8%（19/71）患者的體溫升高，42.0%（29/69）患者的白細胞計數升高，53.6%（37/69）患者的中性粒細胞百分比升高，78.7%（48/61）患者的C反應蛋白升高，47.2%（17/36）患者的降鈣素原升高，91.5%（54/59）患者的血沉升高。以上數據總數為實際有完整記錄數據的患者。

藥敏試驗的結果提示全部MRSA菌株對萬古霉素、利奈唑胺、嗎啉噁酮、甲氧芐胺嘧均為100%敏感，而對苯唑西林、頭孢西丁、氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸和青霉素均耐藥，對其他抗菌藥物存在不同程度的耐藥，見表1。

表1 72株MRSA對抗菌藥物的敏感度

2.3 住院及治療情況

本組患者總住院時間為9～195 d，平均[41.0（28.3，57.5）]d。住院次數1～7次，平均[2.0（1.0，2.0）]次，有42例住院次數超過1次，其中1例最多達7次。住院總費用6714.9～303 321.2元，平均[56 167.6（36 594.7，83 077.8）]元。抗 菌藥物使用時間0～85 d，平均[21.0（14.0，33.0）]d。清創0～5次，平均[1.0（0，2.0）]次，清創次數＞1次的有21例，最多達5次的有2例。所有患者中，61例患者有內植物植入，其中42例內植物未取出，19例取出內植物后感染才獲得控制。

2.4 隨訪情況

本組72例患者的感染表現都逐漸好轉、最后治愈出院，未發生病死或嚴重并發癥。經7～62個月，平均（23.7±8.4）個月隨訪，至末次隨訪時均未見感染復發。

3 討論

手術部位感染是骨科術后較常出現并且嚴重的并發癥之一，不僅會導致切口延遲愈合、住院天數增加、假關節形成、內固定失敗，嚴重者還會引起神經功能障礙、敗血癥、多器官功能衰竭甚至死亡等嚴重情況，增加致殘率和病死率，給患者及其家庭造成巨大的心理創傷和經濟負擔[12-13]。手術部位MRSA感染對骨科醫師和患者而言是個漫長而艱苦的過程，MRSA的多重耐藥使治療非常棘手，往往需要延長住院天數、增加抗菌藥物使用時間、多次清創手術，甚至取出內固定才能最終治愈感染。本組病例總住院時間平均[41.0（28.3，57.5）]d，住院次數平均[2.0（1.0，2.0）]次，住院總費用平均[56 167.6（36 594.7，83 077.8）]元。

MRSA病原菌對多種抗菌藥物同時耐藥，因此臨床上針對MRSA的抗菌藥物選擇非常有限。除對甲氧西林耐藥外，MRSA對目前臨床應用的絕大多數抗菌藥物如β內酰胺類、氨基糖苷類、大環內酯類等都是耐藥的。治療MRSA感染最常用的口服抗菌藥物包括復方新諾明、克林霉素、米諾環素和多西環素，靜脈抗菌藥物包括萬古霉素、利奈唑胺和達托霉素。臨床上，通常同時使用兩種或以上的抗菌藥物治療MRSA，再依據實驗室藥敏結果選擇敏感的抗菌藥物[14]。根據美國《成人與兒童MRSA感染臨床實踐指南》建議：在等待培養結果期間應考慮經驗性治療MRSA，選擇包括靜脈萬古霉素、口服或靜脈利奈唑胺、靜脈達托霉素[15]。2020年，我國的細菌耐藥監測網的數據提示，MRSA對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、頭孢羅膦、替加環素均為100%敏感。本研究結果顯示MRSA菌株對萬古霉素、利奈唑胺、嗎啉噁酮、甲氧芐胺嘧均敏感，因此，當臨床高度懷疑MRSA感染時，應選擇以上敏感性較高的抗菌藥物，而避免使用頭孢西丁、苯唑西林、氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸和青霉素等抗菌藥物。

近十年，糖肽類抗菌藥物尤其是萬古霉素目前是治療MRSA的首選靜脈抗菌藥物，然而在使用的同時也陸續發現了對萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌（VISA）和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA），對萬古霉素的敏感度下降及VISA和VRSA菌株的出現使治療MRSA的難度系數加大[16-17]。為此，2020年美國衛生系統藥師協會、美國感染病學學會、兒童感染性疾病學會以及感染性疾病藥師學會聯合發布了萬古霉素治療嚴重MRSA感染的治療藥物監測共識指南[18]：在多數情況下，經驗性使用萬古霉素MIC應假設為1 mg/L。對于疑似或確診為嚴重MRSA感染的患者，應提倡個體化的目標AUC/MIC比值為400～600，在提高患者安全性的同時達到臨床療效。在治療過程中應盡早（24～48 h）實現萬古霉素目標劑量暴露。由于注射用萬古霉素的藥物濃度監測目前比較成熟，因此仍應作為治療MRSA感染的首選藥物。如患者不能耐受萬古霉素，則選擇利奈唑胺、替考拉寧等二線藥物。

骨科術后MRSA感染的治療包括靜脈或口服抗菌藥物、傷口引流換藥、清創縫合、取出內固定等方法。根據美國《成人與兒童MRSA感染臨床實踐指南》建議[15]：對于骨與關節的MRSA感染，首先推薦手術清創和引流，抗菌藥物推薦使用靜脈萬古霉素或達托霉素，并聯合利福平等口服抗菌藥物，療程不少于8周。相比于指南推薦，本研究使用的抗菌藥物療程稍短一些，平均使用敏感抗菌藥物時間為25.6 d。按照指南的建議，本組病例處方還增加了口服抗菌藥物，如利福平、復方新諾明、氟喹諾酮等。

研究報道，骨科術后手術部位MRSA感染是需要反復清創手術的危險因素之一[19]，本組病例平均清創次數[1.0（0，2.0）]次，清創次數超過1次的有21例，最多達5次的有2例。但反復的清創手術會導致皮膚和皮下組織缺損、裸露，切口覆蓋困難，往往需要通過旋轉肌瓣或游離肌瓣等辦法覆蓋復雜切口，在保留內植物的同時控制感染[20]。目前，對于骨科術后手術部位MRSA感染是否需要取出內植物還有較大分歧，但大多數學者認為在處理早期感染時極少需要取出內固定，而遲發性感染且已骨性融合的則可以取出內固定而不影響遠期療效[21]。本組病例中61例患者有內植物，其中42例內植物未取出得以保留，19例取出內植物后感染才獲得控制。

骨科術后手術部位MRSA感染的發生率較低，但可導致切口延遲愈合、多次清創手術、住院時間和費用增加等嚴重后果。盡早行清創手術、聯合敏感抗菌藥物治療，可以取得良好的臨床效果。其中，抗菌藥物推薦使用萬古霉素、利奈唑胺、嗎啉噁酮和甲氧芐胺嘧等。