消癥丸治療子宮肌瘤臨床療效的meta分析

張雅宣 余金明

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海 200032

子宮肌瘤為婦科常見(jiàn)良性腫瘤，由子宮平滑肌與纖維結(jié)締組織組成[1]，多發(fā)于30～50歲女性，我國(guó)子宮肌瘤的患病率為11.21%[2]，占女性生殖器良性腫瘤的52%[3]，呈逐年升高趨勢(shì)[4]。臨床表現(xiàn)為不規(guī)則的陰道出血、腹部包塊或疼痛、白帶增多及經(jīng)期延長(zhǎng)等癥狀[5]，可引發(fā)繼發(fā)性貧血和不孕癥，嚴(yán)重危害女性生殖健康。目前，臨床對(duì)子宮肌瘤的主要治療手段包括手術(shù)、介入和藥物治療等，并建議未影響正常生活的患者優(yōu)先采用藥物控制[6]。消癥丸是用于治療乳腺增生癥的中成藥，臨床發(fā)現(xiàn)其對(duì)乳腺增生癥患者的子宮肌瘤有治療作用，能縮小腫瘤，改善患者的血液流變學(xué)指標(biāo)[7-10]。近來(lái)關(guān)于消癥丸治療子宮肌瘤的研究日益增多[7-8]，但文獻(xiàn)質(zhì)量良莠不齊，尚無(wú)大樣本、多中心的臨床研究。本研究通過(guò)對(duì)消癥丸治療子宮肌瘤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究進(jìn)行meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)消癥丸治療子宮肌瘤的有效性，為臨床治療子宮肌瘤提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

以“消癥丸”為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行中文文獻(xiàn)檢索，以“Xiaozheng Pills”為關(guān)鍵詞在PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase和BIOSIS Previews等 外 文 數(shù) 據(jù)庫(kù)進(jìn)行英文文獻(xiàn)檢索，檢索時(shí)限為1990年1月至2021年8月，收集正式發(fā)表的消癥丸對(duì)比桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤的文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①RCT研究。②納入患者臨床診斷為子宮肌瘤[11]。③對(duì)照組用桂枝茯苓丸治療，試驗(yàn)組用消癥丸治療。④臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致，治愈：臨床癥狀徹底消失，腫瘤全部消散，患者子宮恢復(fù)到正常尺寸；顯效：臨床癥狀基本消失、腫瘤明顯縮小（B超檢查腫瘤三徑和縮小程度＞2.5 cm）；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀改善、腫瘤縮小不明顯（B超檢查子宮三徑和縮小1.5～2.5 cm）；無(wú)效：未出現(xiàn)改變跡象甚至病癥加劇[7]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)療效數(shù)據(jù)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)；③非治療子宮肌瘤的研究；④非RCT研究；⑤研究藥物與本研究不一致。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，遇到分歧由第3名研究員決定。提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象和樣本量、隨機(jī)方法、納排標(biāo)準(zhǔn)、治療方案、治療時(shí)間、有效率、治愈率和血液流變學(xué)指標(biāo)（全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞比容）等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究員按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0[12]中的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具對(duì)每個(gè)納入的研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③研究者和受試者施盲；④研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥報(bào)告偏倚；⑦其他。對(duì)每項(xiàng)給出高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)或不清楚的判定，遇到分歧咨詢第3名研究者解決，評(píng)價(jià)結(jié)果由Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖、偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖呈現(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采 用R 4.1.1和RevMan 5.4軟 件 進(jìn) 行 統(tǒng) 計(jì) 學(xué)分析，顯著性水平設(shè)為0.05，有效例數(shù)=（治愈+顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)。二分類變量（是否有效、是否治愈）使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）并計(jì)算其95%可信區(qū)間（CI）；連續(xù)性變量使用均數(shù)差（MD）并計(jì)算其95%CI。異質(zhì)性分析使用Q檢驗(yàn)并計(jì)算I2，異質(zhì)性較小（I2≤50%，P＞ 0.10）時(shí)采用固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性較大（I2＞50%，P≤0.10）時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，以森林圖表示其結(jié)果。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索初步獲得文獻(xiàn)206篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)104篇，閱讀題目、摘要后排除91篇，全文閱讀后排除7篇，納入合格文獻(xiàn)4篇[7-10]，全部為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的4篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組法，1篇按隨機(jī)數(shù)表法分組，1篇按分層隨機(jī)配對(duì)法分組，另2篇未給出具體隨機(jī)方法，共納入病例1328例，對(duì)照組440例，試驗(yàn)組888例。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2～3。文獻(xiàn)總體質(zhì)量一般，偏倚風(fēng)險(xiǎn)表評(píng)價(jià)內(nèi)容項(xiàng)多為“不清楚”。

圖2 Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果（1）

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖3 Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果（2）

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率納入4篇文獻(xiàn)[7-10]均報(bào)道了有效率，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小（P=0.99，I2=0%），用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.18，95%CI（1.13，1.24），Z=7.09，P＜ 0.0001]，見(jiàn)圖4。

圖4 消癥丸治療子宮肌瘤臨床有效率的meta分析森林圖

2.3.2 臨床治愈率納入的4篇文獻(xiàn)[7-10]均報(bào)道了治愈率，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大（P＜ 0.01，I2=77%），用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，試驗(yàn)組治愈率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.99，95%CI（1.29，3.08），Z=3.10，P＜ 0.01]，見(jiàn)圖5。

圖5 消癥丸治療子宮肌瘤臨床治愈率的meta分析森林圖

2.3.3 血液流變學(xué)指標(biāo)有3篇文獻(xiàn)[7-8，10]報(bào)告了血液流變學(xué)指標(biāo)的變化。五項(xiàng)指標(biāo)異質(zhì)性均較小（高切全血黏度：P=0.97，I2=0%；低切全血黏度：P=1.00，I2=0%；血漿黏度：P=1.00，I2=0%；紅細(xì)胞聚集指數(shù)：P=0.98，I2=0%；紅細(xì)胞比容：P=1.00，I2=0%），故均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。試驗(yàn)組血液流變學(xué)指標(biāo)[高切全血黏度：MD=-2.31，95%CI（-2.40，-2.22），Z=-50.36，P＜ 0.0001；低 切 全 血 黏 度：MD=-3.40，95%CI（-3.63，-3.18），Z=-29.80，P＜ 0.0001；血漿黏度：MD=-0.36，95%CI（-0.38，-0.34），Z=-34.72，P＜ 0.0001；紅細(xì)胞 聚 集 指 數(shù)：MD=-0.30，95%CI（-0.33，-0.27），Z=-21.99，P＜ 0.0001；紅 細(xì) 胞 比 容：MD=-0.13，95%CI（-0.20，-0.06），Z=-3.76，P=0.0002]改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6～10。

圖6 消癥丸治療子宮肌瘤對(duì)高切全血黏度指標(biāo)改善的meta分析森林圖

圖7 消癥丸治療子宮肌瘤對(duì)低切全血黏度指標(biāo)改善的meta分析森林圖

圖8 消癥丸治療子宮肌瘤對(duì)血漿黏度指標(biāo)改善的meta分析森林圖

圖9 消癥丸治療子宮肌瘤對(duì)紅細(xì)胞聚集指數(shù)指標(biāo)改善的meta分析森林圖

圖10 消癥丸治療子宮肌瘤對(duì)紅細(xì)胞比容指標(biāo)改善的meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

對(duì)臨床有效率和臨床治愈率進(jìn)行“漏斗圖”分析，結(jié)果顯示納入研究在漏斗圖兩邊分布不對(duì)稱，由于本研究納入文獻(xiàn)較少，難以通過(guò)漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖11～12。

圖11 臨床有效率發(fā)表偏倚分析漏斗圖

圖12 臨床治愈率發(fā)表偏倚分析漏斗圖

3 討論

子宮肌瘤在中醫(yī)學(xué)屬于“癥瘕”“石瘕”等范疇[13]，《靈樞經(jīng)》將其病因歸為外感寒邪、內(nèi)傷情志致氣機(jī)郁滯，日久出現(xiàn)血瘀，瘀血凝滯結(jié)成塊為腫塊[14]。官涵[15]認(rèn)為血瘀證是本病的基本證類，治療以活血化瘀、散結(jié)軟堅(jiān)為主[16]。消癥丸由柴胡、香附、大黃、青皮、川芎、莪術(shù)、土鱉蟲(chóng)、浙貝母、當(dāng)歸、白芍和王不留行11味藥材組成[17]。柴胡、當(dāng)歸、香附、青皮疏肝解郁；川芎、莪術(shù)活血行氣止痛；浙貝母清熱化痰、開(kāi)郁散結(jié)；大黃消肝胃郁熱；土鱉蟲(chóng)破血逐淤、消癥止痛；王不留行活血通絡(luò)；川芎通利血脈[18]，全方共奏“疏肝行氣、活血化痰、軟堅(jiān)散結(jié)”之功效。臨床顯示消癥丸對(duì)子宮肌瘤、乳腺增生癥等女性雌激素相關(guān)疾病療效較好[19-22]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)消癥丸能有效抑制大鼠子宮肌瘤生長(zhǎng)，降低血清雌激素水平，促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞的凋亡，作用機(jī)制可能與上調(diào)促凋亡蛋白Bax和下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)有關(guān)[23-25]。

本研究納入4項(xiàng)RCT研究，對(duì)臨床有效率、治愈率及血液流變學(xué)指標(biāo)進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示相較于桂枝茯苓丸，用消癥丸治療子宮肌瘤的臨床有效率和治愈率均更高，高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及紅細(xì)胞比容等血液流變學(xué)指標(biāo)降低。

本研究的局限性：①所有納入研究均未提及分配隱藏，其中2項(xiàng)研究未提及隨機(jī)分組方法；②納入的4項(xiàng)研究均為單中心、小樣本的臨床試驗(yàn)；③僅納入4篇中文文獻(xiàn)，尚無(wú)英文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)數(shù)量較少，難以判斷是否存在發(fā)表偏倚。

綜上，相較于用桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤，用消癥丸治療的臨床有效率和治愈率更高，并能改善血液流變學(xué)指標(biāo)，對(duì)子宮肌瘤具有良好的治療作用。但受納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的限制，消癥丸治療子宮肌瘤的療效及安全性仍需更嚴(yán)格的大樣本、多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。