慢性阻塞性肺疾病并發彌散性血管內凝血1例報道

張慶翔 張凱凱 閆 平 李 平

山東省泰安市中醫醫院呼吸內科，山東泰安 271000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是一種常見的、可以預防和治療的疾病，以進行性的氣流受限為特征。COPD在人群中患病率、致殘率、病死率高，給患者個人和社會造成較大的疾病負擔，已成為嚴重危害公眾健康的重大慢性疾病。COPD病情嚴重、并發癥多，嚴重限制了患者的生活和生存能力，給家庭和社會帶來了巨大的經濟負擔。其常見并發癥有右心衰竭、呼吸衰竭、自發性氣胸[1]。由于嚴重的感染、低氧血癥和高碳酸血癥等因素，COPD患者往往會出現凝血纖溶功能異常，血液處于高凝狀態，容易形成血栓，并發缺血性心腦血管病和肺栓塞，甚至個別患者因凝血因子大量消耗出現嚴重并發癥—彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）[2]。山東省泰安市中醫醫院（我院）呼吸內科收治1例COPD急性加重并發DIC患者，現報道如下。

1 病例資料

患者，男性，76歲，以“氣喘、咳嗽反復發作30余年，加重伴低熱3 d”為主訴，患者既往診斷為COPD，每因受涼、季節變換誘發，3 d前患者因受涼后出現氣喘、憋悶，活動后加重，咳嗽，咳吐大量黃黏痰，惡寒，自感發熱，體溫波動于37.0℃～37.3℃，伴納差、乏力，自服感冒藥、止咳平喘藥物治療（具體不詳），效果欠佳，急來我院就診，以“COPD急性加重”收住院。

患者為城市居民，既往冠心病病史，平素口服阿司匹林腸溶片、瑞舒伐他汀等藥物，原發性高血壓病史數年，平素口服厄貝沙坦氫氯噻嗪，血壓控制尚可；否認糖尿病史；否認腦梗死史；否認外傷史；否認手術史；否認輸血史；否認肝炎、結核、新型冠狀病毒肺炎等傳染疾病史；否認鼠藥等特殊毒物接觸史。

入院后完善相關檢查，心電圖示竇性心動過速。床旁動脈血氣分析：pH 7.392，PO260.8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PCO244.2 mmHg，SO2% 90.6%，TCO228.3 mmol/L，K+3.6 mmol/L，Na+135 mmol/L。血常規、CRP及ESR：白細胞2.61×109/L，中性粒細胞絕對值2.01×109/L，中性粒細胞百分比77.3%，淋巴細胞百分比20.8%，嗜酸性粒細胞百分比0.1%，紅細胞4.73×1012/L，血紅蛋白129 g/L，血小板198×109/L，C反應球蛋白202.00 mg/L，紅細胞沉降率56 mm/h，凝血六項（2021-09-03）：纖維蛋白原5.18 g/L，D-二聚體21.29 mg/L，抗凝血酶-Ⅲ活性65.8%，余在正常范圍。因D-二聚體較高，次日復查凝血六項（2021-09-04）示：凝血酶原時間、PT比值稍升高；纖維蛋白原下降至1.95 g/L，D-二聚體65.18 mg/L，抗凝血酶-Ⅲ活性59.7%，D-二聚體較前呈上升趨勢，患者無明顯病情加重表現，未做特殊處理。于2021-09-05再次復查凝血六項：凝血酶原時間、PT比值、國際標準化比值、活化部分凝血活酶時間均明顯升高，活動度下降；纖維蛋白原0.43 g/L，D-二聚體141.92 mg/L，抗凝血酶-Ⅲ活性56.3%，患者D-二聚體呈進行性上升趨勢，纖維蛋白原呈下降趨勢。為進一步明確原因，完善腫瘤標志物、風濕、免疫方面檢查均無明顯異常，持續監測凝血功能、血小板（表1），復測凝血六項（2021-09-06）：凝血酶原時間＞100 sec不凝，活化部分凝血活酶時間＞100 sec不凝，凝血酶時間50.2 sec；纖維蛋白原0.12 g/L，D-二聚體94.43 mg/L，抗凝血酶-Ⅲ活性54.9%，同時完善心臟彩超：主動脈瓣鈣化，二、三尖瓣少量反流，E/A倒置。雙下肢血管彩超：雙側小腿肌間靜脈、右側脛后靜脈內異常回聲（考慮血栓，建議復查），胸部CT及肺動脈CTA：右肺下葉肺動脈栓塞、雙肺炎癥、肺氣腫、鈣化灶等。

表1 患者凝血功能、血小板監測情況

根據患者病史、癥狀、體征及相關檢查，聯合血液科醫師會診，參考中國DIC診斷積分系統（Chinese DIC scoring system，CDSS）[3]，診斷為DIC，予以治療基礎疾病及消除誘因包括控制感染、糾正缺氧，同時予以抗凝治療（先應用低分子肝素鈉皮下注射，后改為利伐沙班口服），輸注血液制品（血漿、冷沉淀、人血清白蛋白）以補充凝血因子、支持治療。經治療10余天后，復測凝血六項（2021-09-17）：凝血酶原時間14.0 sec，活化部分凝血活酶時間30.2 sec，凝血酶時間18.0 sec，纖維蛋白原1.09 g/L，D-二聚體1.29 mg/L，抗凝血酶-Ⅲ活性65.2%。患者凝血功能得到改善，感染得到控制，憋喘癥狀明顯緩解，病情好轉出院。

2 討論

DIC是一種臨床綜合征，可發生于許多疾病。在某些致病因素作用下，患者微循環中廣泛而散在地發生血小板聚集、纖維蛋白沉積或血液凝固，導致血小板和凝血因子被大量消耗，繼而纖維蛋白溶解（纖溶）系統被激活，臨床上出現各受損臟器的功能障礙和廣泛而嚴重的出血。DIC產生的主要病因包括：嚴重感染、妊娠及分娩、惡性腫瘤、創傷、外科疾病及手術等。DIC最常見且常為首發的癥狀是出血，高凝狀態時一般無出血，轉入低凝狀態時出血明顯且逐漸加重，在繼發性纖溶亢進時出血更嚴重，表現為皮膚出血點及淤斑、牙齦及鼻出血、消化道出血，嚴重者泌尿道出血或顱內出血，穿刺部位或傷口滲血不止。在高凝狀態期，各器官可因微血管栓塞發生功能障礙，以肝、腎、消化道癥狀多見，表現為惡心、嘔吐、腹痛、消化道出血、肝功能受損、尿少、血尿甚至腎功能衰竭，亦可見到肺栓塞，甚至直接發生休克。在臟器衰竭期可表現為肝腎功能衰竭，呼吸循環衰竭是導致患者病死的最常見原因[3]。因此一旦發生DIC，早期診斷和早期干預對于成功搶救患者生命至關重要。

COPD如何引發血液高凝狀態，甚至引發DIC的機制尚不明確，目前多認為一方面COPD患者由于反復感染，加之長期的缺氧和二氧化碳潴留，紅細胞繼發性增生、紅細胞比容增大，導致全血黏度增高，另一方面，由于嚴重感染、高碳酸血癥和低氧血癥等因素，引起肺動脈血管的痙攣收縮和炎癥，肺泡不同程度受到破壞，毛細血管前微動脈、肺泡間隔組織中微血管被破壞并釋放大量炎癥遞質，激活了凝血系統[4]，尤其是高碳酸血癥導致中毒是凝血纖溶功能異常獨立的危險因素。有研究發現[5-6]，COPD患者由于各種原因機體凝血系統被激活，與血管內皮細胞被損傷有直接的關系。李軍等[7-9]研究發現，內皮素受體抗結劑能使內膜下組織因子暴露、血小板發生凝聚，抗凝因子合成及產生受到阻礙，肺血管內環境平衡被打亂，從而導致凝血及纖溶系統失衡，產生凝血纖溶功能系統異常。有研究[10]顯示COPD患者的PT、APTT時間較健康人群長，纖維蛋白原、D-二聚體、狼瘡樣抗凝物質、血小板水平高于健康人群，提示COPD患者由于各種原因往往會發生凝血纖溶功能異常，血栓形成風險升高。李立宇等[11]研究發現，與健康體檢者比較，COPD患者的血漿血管性血友病因子、組織因子、凝血因子X、D-二聚體及組織型纖溶酶原激活物顯著升高（P＜ 0.01），血栓調節蛋白及蛋白C顯著下 降（P＜ 0.01）。Ashitani等[12]測 定40例COPD患者及20名正常對照的凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物（thrombin AT-Ⅲcomplex，TAT）、纖維蛋白肽A（fibrinopepide-A，FPA）、組織型纖溶酶原激活物（tPA）、纖溶酶原激活劑抑制物-1（PAI-1）及beta-TG血漿濃度，結果顯示上述各項指標在COPD患者均顯著升高；12個月后隨訪發現，經過家庭氧療等相關治療后盡管beta-TG血漿濃度下降，但TAT、FPA、tPA-PAI等指標仍維持在較高的血漿濃度。

由于COPD患者多存在凝血纖溶功能的異常，患者常發生血栓栓塞性疾病甚至發生DIC，COPD防治全球倡議（GOLD）指出，如果COPD患者存在紅細胞增多癥、制動或脫水等情況，無論患者是否患有血栓栓塞性疾病，均提議應用低分子肝素[11]。低分子肝素可以降低血液黏度、血漿比黏度、纖維蛋白原含量及紅細胞比容等，其中后二者纖維蛋白原含量及紅細胞比容的升高是血液黏度升高的最重要因素[13]。當然，除了低分子肝素，丹參也是目前臨床上較為常用的抗凝降黏藥物。黃雅靜等[14]的研究顯示丹紅注射液在治療老年COPD急性加重的效果較好，可明顯減輕患者內皮功能損傷，改善患者的凝血功能，減少血栓性疾病的發生。丹參可以抑制血小板聚集，降低血液的黏度，從而抑制血栓的形成[15]，雖然低分子肝素和丹參抗凝降黏病理機制不同，但為中西醫聯合用藥提供了理論依據。

本研究病例在出現凝血功能異常后，及時診斷DIC，合理調整治療原則及方案，最終避免病情進一步加重、挽救了患者的生命。通過對該病例的診治，以期提高臨床醫師對COPD患者血液呈高凝狀態嚴重者可發生DIC的認識，總結經驗，今后對COPD患者，可以進行凝血功能以及血流變學的動態監測，同時酌情應用抗凝降黏藥物，既有利于判斷患者的病情和預后，又能防止血栓性疾病的出現[16]，更好地為患者健康服務。