并發大面積腦梗死的抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎1例

鐘小芳 向本友 胡美姣

1.吉首大學醫學院，湖南吉首 416000；2.湘西自治州人民醫院神經內科，湖南吉首 416000

抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎是一組累及全身的系統性血管炎，是以小血管壁炎癥和纖維素樣壞死為主要病理特點的自身免疫性疾病[1]。ANCA相關性血管炎在早期因臨床癥狀無特異性而診斷較困難，容易誤診、漏診。血清中ANCA的檢測有助于診斷，但抗體檢測陰性檢測結果不能排除該病[2]，病理學檢查是診斷該病的“金標準”。該病的首選藥物是糖皮質激素，免疫抑制劑、生物制劑，血漿置換也對該病有效。經過積極治療，可取得較好的療效，但易復發，需長期隨診。肺和腎臟是最常受累的器官[3]，神經系統亦是其常見的受累系統，但以大面積腦梗死為主要癥狀的ANCA相關性血管炎既往報道較少。本研究報道1例并發大面積腦梗死的ANCA相關性血管炎患者。患者為55歲女性，因“咳嗽、咯血20 d，失語、右側肢體偏癱1周”入院，血清抗髓過氧化物酶（MP0）抗體陽性，顱腦MRI提示大面積腦梗死，予激素沖擊、環磷酰胺、血漿置換等治療后癥狀好轉。通過對該病例資料及相關文獻的復習，以期提高臨床醫師對ANCA相關性血管炎的認識，從而及時診治，避免發生嚴重并發癥。

1 病例資料

患者女性，55歲，2021年5月18日因“咳嗽、咯血20 d，失語、右側肢體偏癱1周”就診于湘西自治州人民醫院（我院）。患者入院20 d前無明顯誘因出現咳嗽，咯血，多為痰中帶血絲，未予特殊處理；入院2周前逐漸出現右下肢肢體麻木、疼痛，遂于當地骨科醫院就診，經止痛等治療后癥狀未見好轉；入院1周前突發失語，右側肢體麻木無力，伴飲水嗆咳、吞咽困難，低熱，最高溫度38℃，遂就診于我院急診，完善顱腦CT提示大面積腦梗死，為求進一步診治以“腦梗死”收入我院神經內科。患者自發病以來，精神、食納欠佳，睡眠一般，體重無明顯改變。自訴幼年時曾有肺結核病史，經治療后未復查，無特殊家族史可詢。入院時體查：體溫36.5℃，脈搏62次/min，呼吸20次/min，血壓130/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。意識清楚，輕度貧血貌，失語，咽反射消失，頸軟，無抵抗。雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音。心率62次/min，律齊。腹軟，全腹無明顯壓痛、反跳痛。雙下肢不腫。右側上肢肌力0級，右下肢肌力1級，左側肢體肌力正常，四肢肌張力不高，病理征陰性。

入院后實驗室檢查，血常規中，白細胞：6.28×109/L，血 紅 蛋 白 濃 度：89 g/L，血 小 板：257×109/L：中性粒細胞百分比為83.5%；C反應蛋白：79.16 ng/L；尿沉渣：隱血3+，尿蛋白2+，紅細胞：1850/ μl；腎功能中，肌酐：200.20 μmol/L，尿 素：6.3 mmol/L；降 鈣 素 原：0.19 ng/ml；血 沉：100 mm/h；血管炎五項[核周型抗中性粒細胞胞質抗體（p-ANCA），胞漿型抗中性粒細胞胞漿抗體（c-ANCA），抗髓過氧化物抗體（MPO-Ab），抗蛋白酶3抗體（PR3-Ab），抗心磷脂抗體（ACA）：p-ANCA陽性，MPO-AB陽性]；抗核抗體檢測顯示，抗nRNP：弱陽性，抗SM弱陽性；痰培養：肺炎克雷伯菌。結核感染T細胞檢測、抗人球蛋白試驗、尿本周蛋白、類風濕因子陰性。心臟彩超、雙下肢血管彩超、腹部（肝膽脾胰）彩超結果未見明顯異常。輔助檢查顯示，胸部CT（圖1）：雙肺感染。顱腦磁共振檢查（圖2）：左額顳頂葉大面積缺血性腦梗死（急性-亞急性期）。診斷：ANCA相關性血管炎；大面積腦梗死；腎功能不全；肺出血；肺部感染。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊、血漿置換、環磷酰胺治療；同時聯合美羅培南抗感染，拜阿司匹林抗聚，阿托伐他汀調脂，維生素B1、維生素B12營養神經等對癥支持治療。治療1月后出院，出院情況顯示，血壓：122/67 mmHg，神志清楚，失語，查體欠合作，咽反射消失，伸舌伸不出口腔。頸軟，無抵抗，兩肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在啰音。心率80次/min，律齊，心音可，未聞及明顯雜音。腹軟，無壓痛，肝脾無腫大，腸鳴音正常。雙下肢無水腫。右側上肢體肌力4級，右下肢體肌力3+級，左側肢體肌力正常，右側肢體肌張力降低，右側巴賓斯基征、戈登征陽性，左側正常、腦膜刺激征陰性。2021年11月20日隨訪：患者可自行行走，生活自理，意識清楚。

圖1 患者入院時胸部CT

圖2 患者入院顱腦磁共振檢查

2 討論

ANCA相關性血管炎是以ANCA介導的小血管受累為主的一種系統性自身免疫性疾病。ANCA相關性血管炎主要包括三種類型：顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）[4]。可影響腎臟、肺、上呼吸道、眼、周圍神經等器官，其中腎臟是最容易受累的器官，可表現為血尿、尿蛋白和肌酐進行性升高，病理檢查可見腎小球節段袢壞死、新月體形成，伴或不伴免疫復合物沉積[5]。肺部也是ANCA相關性血管炎容易受累的器官之一[6]，主要表現為咳嗽、咯血、肺結節、氣促、呼吸困難等癥狀[7]，容易合并有肺部感染。該病還可以累及眼睛引起鞏膜炎、葡萄膜炎、結膜炎、角膜潰瘍、視網膜血管炎、視神經病變等。當累及胃腸道可引起腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、胃腸道出血、轉氨酶升高等。還可出現一些全身癥狀，如出現不明原因的發熱、關節痛、紫癜、體重減輕、肌痛等[8]，這些往往因無特異性而容易被臨床醫師忽略。

當ANCA相關性血管炎累及神經系統時，可分為中樞神經受累、周圍神經受累或同時受累。該病出現神經系統病變的主要機制可能如下：系統性血管炎引起血管通透性增加或阻塞；鄰近組織出現肉芽腫的浸潤或壓迫；中樞神經系統內產生肉芽腫性病變[8]。周圍神經受累后病理改變是神經纖維的軸突變性和神經表面血管的炎癥反應，同時伴有神經血管結構的破壞，從而導致神經缺血性壞死，有髓鞘神經纖維和無髓鞘神經均可受累。周圍神經病變的初始癥狀通常為四肢遠端的刺痛等感覺異常，多是由單神經病變演變成多神經病變，ANCA相關血管炎神經病變的研究中顯示，有70%～90%的患者發生多發性單神經炎[9]，肌電生理學研究表明，存在軸突神經病變，其特點是動作電位和感覺神經動作電位降低，但運動和感覺傳導速度以及遠端運動潛伏期未見明顯改變[10]。本例患者在住院前出現下肢麻木、疼痛就診于當地骨科醫院，予對癥處理后癥狀未見好轉，考慮有周圍神經病變，遺憾的是該患者未完善肌電圖或肌肉活檢等檢查。

而中樞神經受累較周圍神經受累少見，主要表現為缺血性腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血、肥厚型腦膜炎等，其中以腦梗死最為常見，臨床癥狀多無特異性，主要為肢體乏力，精神行為異常，或癲癇發作。影像學中可見多處腔隙性梗死，分布范圍較廣，符合廣泛小血管損傷，多無大血管狹窄證據，不符合單一血管病變[10]。一項研究報道，497例ANCA相關性血管炎患者，其中29例有中樞神經受累，MRI提示24例出現腦缺血性病變，4例出現出血性變性，1例垂體腫塊[11]。本病例主要癥狀為臨床失語、偏癱，顱腦MRI提示大面積缺血性卒中，根據腦梗的位置不考慮大動脈粥樣硬化所致，且患者既往無心腦血管等高危因素，故應考慮血管炎的可能。

早在1985年曾有研究者在GPA患者的血液中存在循環ANCA抗體，這與疾病的活動度高度相關，通過間接免疫熒光法（IIF），將ANCA分為c-ANCA、p-ANCA和非典型ANCA[4]。在1999年發布的國際共識中推薦使用IIF作為檢測ANCA存在的初篩方法，當IIF檢測為陽性后再通過抗原特異性免疫測定R3-ANCA、MPO-ANCA。而隨著研究的深入，IIF檢測方法的地位正在受到質疑。在歐洲血管炎研究小組（EUVAS）2016年的一項大型多中心研究中，抗原特異性免疫測定的診斷性能被證實等于甚至超過IIF的診斷性能[12]。一般來說，PR3-ANCA與GPA相關，而MPO-ANCA主要見于MPA病例[4]。然而，MPO-ANCA與PR3-ANCA雙陽性的病例較少見，主要與繼發性ANCA相關性血管炎相關[13]。本例患者為MPO陽性的ANCA相關性血管炎，考慮顯微鏡下多血管炎的可能性大。

ANCA相關性血管炎患者通過及時的使用激素及免疫抑制劑可有效緩解及抑制病情。自20世紀50年代引入糖皮質激素（GC）治療及20世紀70年代引入環磷酰胺（CYC）治療，ANCA相關性血管炎的預后發生了根本的改變，10年生存率接近80%[14]。ANCA相關性血管炎的治療可分為兩個階段，緩解誘導期和維持治療期。緩解誘導期可用環磷酰胺、甲潑尼龍、利妥昔單抗、血漿置換等治療，維持治療期需長期使用小劑量激素或免疫抑制劑，如潑尼松、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等[15]。在疾病的活動期，快速啟動免疫抑制治療是十分重要的。在緩解誘導期需要使用大劑量的GC[4，16]，因為糖皮質激素是治療ANCA相關性血管炎的基石，但因臨床實踐中存在個體差異，尚未系統評估GC治療該病的最佳劑量[17]。在重癥ANCA相關性血管炎患者中，通常使用環磷酰胺、利妥昔單抗等藥物。本例患者有肺部、腎臟、神經系統等多器官的受累，使用大劑量糖皮質激素、環磷酰胺及血漿置換等治療，快速抑制機體中的免疫反應，使患者獲益。

繼發ANCA相關性血管炎的大面積腦梗死在臨床中并不常見，容易引起誤診、漏診。本病例的報道可為神經內科醫師在診斷不典型腦梗死時提供參考，當出現全身多系統受累時，應考慮ANCA相關性血管炎可能，盡快完善相關抗體及病理活檢可提高該病的檢出率，早發現、早治療可提高患者生存率。