老鸛草軟膏聯(lián)合丁酸氫化可的松乳膏序貫療法治療兒童期特應(yīng)性皮炎臨床觀察

董琦然，張虹亞

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，安徽 合肥 230031)

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)又稱“遺傳過敏性濕疹”，患者瘙癢劇烈，臨床表現(xiàn)為四肢屈側(cè)、頸部、面部等處大片紅斑、丘疹、抓痕、苔蘚樣改變等，同時(shí)合并過敏性鼻炎或哮喘等疾病，家族成員中往往有遺傳性過敏性疾患，是皮膚科常見的難治性疾病。有流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示，中國1～7歲兒童AD患病率接近13%。安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科采用老鸛草軟膏聯(lián)合丁酸氫化可的松乳膏序貫療法對(duì)96例AD患兒進(jìn)行臨床觀察，療效較好，現(xiàn)將觀察結(jié)果分析如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國特應(yīng)性皮炎診療指南(2020版)》[2]制定診斷標(biāo)準(zhǔn)：①瘙癢；②屈側(cè)部位的皮炎，或不典型形態(tài)和部位同時(shí)伴發(fā)干皮癥；③慢性或慢性復(fù)發(fā)性病程。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)》中AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：多發(fā)生于肘窩、腘窩和小腿伸側(cè)，皮損肥厚、干燥，有明顯苔蘚樣變，瘙癢劇烈。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①有AD的典型癥狀、體征，符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②性別不限，年齡為2～12歲；③1個(gè)月內(nèi)未使用抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素、抗生素、免疫抑制劑等系統(tǒng)治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)老鸛草軟膏、丁酸氫化可的松乳膏、地氯雷他定糖漿中任一成分過敏者；②合并其他自身免疫性疾病或感染性疾病；③肝、腎功能異常者；④無法定期復(fù)診的患者。

1.4 一般資料 選取2020年9月1日至2021年9月1日就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科的96例AD患兒為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為治療組、對(duì)照A組和對(duì)照B組，每組32例。因無法復(fù)診脫落3例，外用老鸛草軟膏局部皮膚過敏脫落2例，因發(fā)生其他疾病中止治療1例，最終完成研究并納入分析90例。治療組：男16例，女14例；平均年齡(5.87±2.87)歲；平均病程(1.56±1.22)年。對(duì)照A組：男17例，女13例；平均年齡(6.40±2.58)歲；平均病程(2.38±1.69)年。對(duì)照B組：男15例，女15例；平均年齡(5.87±2.50)歲；平均病程(2.27±1.04)年。3組患兒性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 治療組 地氯雷他定糖漿(海南萬特制藥有限公司， 國藥準(zhǔn)字 H20100009)口服，每日1次，每次5 mL(6歲以下兒童劑量酌情減半)；老鸛草軟膏(武漢健民集團(tuán)隨州藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 Z42020894)聯(lián)合丁酸氫化可的松乳膏(天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10940095)序貫療法治療。具體用法：第1周，丁酸氫化可的松乳膏外用2次；第2周，老鸛草軟膏日間外用1次，丁酸氫化可的松乳膏夜間外用1次；第3、4周，老鸛草軟膏外用1次。

2.1.2 對(duì)照A組 地氯雷他定糖漿口服，每日1次，每次5 mL；丁酸氫化可的松乳膏外用，每日2次。

2.1.3 對(duì)照B組 地氯雷他定糖漿口服，每日1次，每次5 mL，老鸛草軟膏外用，每日1次。

2.1.4 注意事項(xiàng) 3組患兒療程均為4周，在治療過程中3組均外用潤膚劑，治療組的兩種外用藥使用時(shí)間隔大于1 h，其他與本治療無關(guān)的藥物在不影響患兒健康的前提下均停止使用。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 采用特應(yīng)性皮炎評(píng)分(scoring atopic dermatitis，SCORAD)[3]評(píng)價(jià)皮炎嚴(yán)重程度 將體表受累面積評(píng)分、皮損嚴(yán)重程度、瘙癢數(shù)值評(píng)分、影響睡眠評(píng)分逐項(xiàng)相加，并結(jié)合皮損照片進(jìn)行評(píng)估。①體表受累面積評(píng)分：體表受累面積的1%計(jì)1分，其中頭頸部皮損占9%，雙上肢皮損面積占18%，軀干和雙下肢各占36%。②皮損嚴(yán)重程度：將皮損按照紅斑、水腫/丘疹、表皮剝脫、滲出/結(jié)痂、鱗屑、苔蘚樣變6項(xiàng)進(jìn)行分類，按照無、輕度、中度、重度分別計(jì)0～3分，皮損越重，分?jǐn)?shù)越高。③瘙癢數(shù)值評(píng)分和影響睡眠數(shù)值評(píng)分：患者根據(jù)自身的瘙癢和影響睡眠程度，在0～10的數(shù)字范圍中選擇自己對(duì)應(yīng)的程度。數(shù)值越大，表明瘙癢程度越重、影響睡眠程度越重。在治療前、治療2周后、治療4周后進(jìn)行記錄，在治療第8周進(jìn)行隨訪，觀察記錄3組患兒的病情復(fù)發(fā)情況和其他不良反應(yīng)。

2.2.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2]計(jì)算癥狀SCORAD下降指數(shù)(symptom score reduce index，SSRI)[4]，SSRI=(治療前SCORAD-治療后SCORAD)/治療前SCORAD×100%。痊愈：SSRI≥90%；顯效：60%≤SSRI<90%；好轉(zhuǎn)：20%≤SSRI<60%；無效：SSRI<20%。

2.2.3 復(fù)發(fā)的判定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[5]制定復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。達(dá)到痊愈、顯效標(biāo)準(zhǔn)的患兒，停藥8周后SCORAD≥該患兒療程結(jié)束時(shí)的SCORAD。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))×100%。

3 結(jié)果

3.1 3組患兒治療前后SCORAD比較 治療2、4周后，3組SCORAD逐漸降低，后一治療時(shí)點(diǎn)SCORAD均顯著低于前一時(shí)點(diǎn)(P<0.05)。治療2周后，治療組SCORAD顯著低于對(duì)照B組(P<0.05)。治療4周后，治療組SCORAD顯著低于對(duì)照A組和對(duì)照B組(P<0.05)。見表1。

表1 3組患兒治療前后SCORAD比較

3.2 3組患兒臨床療效比較 治療4周后，3組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.423，P=0.005)，治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照A組(χ2=17.267，P=0.006)和對(duì)照B組(χ2=18.033，P=0.004)。見表2。

表2 3組患兒臨床療效比較

3.3 3組不良反應(yīng)比較 治療組2例患者皮損處色素沉著，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%；對(duì)照A組4例患者皮損處色素沉著，2例出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%；對(duì)照B組1例瘙癢較治療前加重，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.461，P=0.136)。

3.4 3組復(fù)發(fā)情況比較 治療組隨訪23例，有2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為8.70%；對(duì)照A組隨訪13例，復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率38.46%；對(duì)照B組隨訪11例，復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率36.36%。3組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(精確概率法，χ2=5.690，P=0.056)。

4 討論

兒童期AD是臨床上常見的、難治性慢性皮膚病，病因復(fù)雜，可能是環(huán)境因素、飲食習(xí)慣、情緒變化、皮膚屏障缺陷、免疫紊亂、微生物感染等多因素共同作用所導(dǎo)致的[6]。局部外用糖皮質(zhì)激素是AD的一線療法[2]。丁酸氫化可的松乳膏屬于中效激素，每日2次用藥可以短期控制炎癥[7]。考慮到本研究的患兒年齡為2～12歲，沒有將強(qiáng)效和超強(qiáng)效激素藥膏作為首選。本研究結(jié)果顯示，治療組患兒2周后SCORAD有所好轉(zhuǎn)，說明該療法可以在短期內(nèi)減輕癥狀、控制病情。治療2周后，治療組與對(duì)照A組相比并沒有差異，而治療組與對(duì)照B組相比有差異，說明丁酸氫化可的松乳膏短期內(nèi)療效良好，而單獨(dú)使用老鸛草軟膏的短期療效不如單獨(dú)使用激素藥膏和序貫療法，因此激素藥膏的合理使用對(duì)于AD患兒十分重要。但是長期局部使用糖皮質(zhì)激素藥引起的不良反應(yīng)往往會(huì)限制這類藥物的使用，影響AD病情的長期控制[8]。在第2周開始，將激素藥膏的外用減少至每日1次，既可以維持一定的用量，也可幫助患兒逐漸減少對(duì)激素藥膏依賴，以盡量減少其可能產(chǎn)生的色素沉著、毛發(fā)增多、紅血絲明顯等不良反應(yīng)。外部皮質(zhì)類固醇的最大活性作用發(fā)生時(shí)間為24點(diǎn)至次日2點(diǎn)，這與內(nèi)源性皮質(zhì)醇最低水平的發(fā)生時(shí)間相一致，糖皮質(zhì)激素會(huì)在2 h內(nèi)大量進(jìn)入皮膚表面，6 h內(nèi)皮膚會(huì)發(fā)生明顯的血管收縮。因此，自第2周開始，建議患者選擇在晚上使用外用丁酸氫化可的松乳膏。從結(jié)果來看，第4周時(shí)治療組的變化較前更為明顯，和兩個(gè)對(duì)照組相比均有差異，雖然進(jìn)一步減少了激素藥膏的使用，但是為了維持療效，選擇老鸛草軟膏序貫治療，并每日外用保濕劑，因此較同期兩個(gè)對(duì)照組療效更為顯著。《中國特應(yīng)性皮炎診療指南(2020版)》[2]提出，炎癥控制后外用藥應(yīng)逐漸過渡到弱效激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。本研究選取的是中藥制劑老鸛草軟膏，其主要成分是老鸛草，其味苦、微辛，性平。該藥膏具有祛風(fēng)通絡(luò)、活血、清熱利濕之功效，常用于風(fēng)濕痹痛、肌膚麻木、筋骨酸楚、跌打損傷、泄瀉、痢疾、瘡毒。老鸛草是牛兒苗科植物，其主要化學(xué)成分包括鞣質(zhì)、揮發(fā)油類黃酮和有機(jī)酸等，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌的作用。其中，鞣質(zhì)是老鸛草素抗氧化作用的主要成分，具有抑菌抗炎、抑制免疫的作用，有助于患者受損皮膚的修護(hù)[9]。鞣質(zhì)對(duì)金黃色葡萄球菌和青霉菌有明顯的抑制作用，對(duì)小兒因自控能力差而過度搔抓引起的硬腫、皮膚剝脫、化膿、血痂等皮疹具有較好療效，且無刺激性[10]。在3組治療過程中，都選擇了保濕劑全療程使用，并建議患兒在日常生活中持續(xù)使用。有學(xué)者[11]認(rèn)為，屏障損傷、免疫紊亂和搔抓三者相互作用，形成正反饋循環(huán)，可能導(dǎo)致AD的慢性化。因此，AD治療不僅僅依靠藥物，日常護(hù)理也很重要[12]。有研究[13]顯示，AD患兒在應(yīng)用潤膚霜后，臨床癥狀有72%的改善。AD患兒皮膚的生理功能異常，免疫功能紊亂，對(duì)外界刺激更為敏感，因此良好的外在環(huán)境能促進(jìn)機(jī)體內(nèi)在環(huán)境的修復(fù)，恢復(fù)皮膚正常的生理功能，更好更徹底地治愈疾病并防止疾病的復(fù)發(fā)。因此，不論哪一階段的AD，外用潤膚劑都是非常有必要的。

《中國特應(yīng)性皮炎診療指南(2020版)》[2]提出，AD作為一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，應(yīng)當(dāng)設(shè)立長期控制目標(biāo)，復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)的觀察可以反映出長期控制的效果。在停藥8周后，3組的復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明3種治療方法的遠(yuǎn)期療效無明顯差別，這可能與3組隨訪的病例數(shù)較少有關(guān)。在之后的研究中，應(yīng)當(dāng)增加樣本量并增加觀察時(shí)間的節(jié)點(diǎn)。兩個(gè)對(duì)照組的復(fù)發(fā)率均高于治療組，這可能是因?yàn)槎∷釟浠傻乃扇楦嚅L期外用產(chǎn)生耐藥反應(yīng)，并容易在停藥后發(fā)生病情反跳。單獨(dú)使用老鸛草軟膏時(shí)，其早期的抗炎作用不如激素藥膏顯著。有研究[14]認(rèn)為AD患者在1周內(nèi)由于癥狀嚴(yán)重程度超過預(yù)期而使得治療時(shí)間延長，會(huì)影響AD的后續(xù)治療和長期控制。而序貫療法則充分利用激素藥膏的短期抗炎作用，在控制其使用時(shí)長的基礎(chǔ)上序貫運(yùn)用中藥藥膏外用有助于緩解AD的病情，幫助皮膚屏障功能恢復(fù)以延緩AD復(fù)發(fā)。兩者序貫使用治療AD，可以優(yōu)勢互補(bǔ)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率。本研究局限之處在于入組AD患者例數(shù)偏少，關(guān)于老鸛草軟膏的藥理及臨床研究數(shù)據(jù)不足，觀察指標(biāo)相對(duì)較少。因此，這種序貫療法治療兒童期AD的長期療效需要進(jìn)一步研究和證實(shí)，觀察指標(biāo)的種類和方法需要改進(jìn)，并進(jìn)行長期的隨訪。本研究未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可能因?yàn)椴±龜?shù)不足、療程短而存在偏倚。綜上，兒童期AD患者采用老鸛草軟膏和丁酸氫化可的松乳膏的序貫療法能夠更好地控制病情，緩解癥狀，且安全性較好。