芪貞降糖顆粒治療糖尿病視網膜病變肝腎陰虛證療效觀察

王燕俐，方朝暉，胡 秀，趙進東

(1.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031；2.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230012)

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病常見的并發癥之一，也是糖尿病患者致盲的主要原因[1]。糖尿病是一種全身代謝性的疾病，疾病早期可出現小血管損傷，日久累及全身各組織器官，進而發生各種嚴重的并發癥。根據目前大量Meta數據分析可知，糖尿病患者中約有30%可發生DR，且隨著病程的延長，血糖水平控制不佳者病情將會更加嚴重。DR是糖尿病常見的微血管并發癥之一，根據病情的嚴重程度可將其劃分為非增殖期型糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)以及增殖期型糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。早期DR患者由于視網膜毛細血管壁上內皮細胞和周細胞損傷，導致血管通透性增加，繼而引發微動脈瘤、視網膜出血等，若病情持續惡化進展至增殖期，則會出現視網膜新生血管。其中PDR是常見的致盲性眼病之一，嚴重影響患者的視功能和生活質量。因此，早篩查、早發現、早防治DR至關重要。中醫藥在治療DR方面有極大的優勢，能有效將DR控制在非增殖期階段，以延緩病變進展。

DR屬于中醫學“消渴目病”“視瞻昏渺”“暴盲”“云霧移睛”等范疇。中醫學認為，消渴目病是在消渴病基礎上發展而來，其基本病機是由于津液虧損，日久陰虛耗氣，氣虛攝血無力，肝腎虧虛，遂津液外滲，故出現視網膜滲出、出血。本研究以自擬方芪貞降糖顆粒聯合西藥治療NPDR，取得了較好的臨床療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 NPDR診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[2]中由國際眼科協會制定的DR國際臨床分級標準擬定。

1.1.2 中醫診斷標準 ①根據《中醫內科學》[3]具有典型口渴多飲、多食、多尿以及形體消瘦，診斷為消渴病患者；②參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]和《糖尿病視網膜病變中醫診療標準》[5]制定肝腎陰虛型NPDR診斷標準：主癥包括視物模糊、眼目干澀、腰膝酸軟以及五心煩熱。次癥包括頭暈耳鳴、口干欲飲、神疲乏力、大便干結。舌紅少苔，脈沉細或者弦細。

1.2 納入標準 ①符合2型糖尿病診斷標準；②符合NPDR診斷標準；③符合中醫學消渴病肝腎陰虛型辨證標準；④近期未服用治療DR的藥物；⑤患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①患者合并有白內障、青光眼、眼內手術史等眼部疾病的患者；②合并有嚴重基礎疾病患者；③妊娠期及哺乳期女性；④精神異常或智力障礙患者；⑤過敏體質者。

1.4 一般資料 選擇安徽中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科2017年5月至2018年5月收治的肝腎陰虛型DR患者60例。根據治療方案的不同分為治療組和對照組各30例。治療組男16例，女14例；年齡49～66歲，平均年齡(57.87±8.74)歲；平均病程(9.07±3.73)個月。對照組男15例，女15例，年齡48～66歲，平均年齡(57.40±9.04)歲；平均病程(8.60±3.76)個月。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義(性別：χ2=0.067，P=0.796；年齡：t=0.203，P=0.840；病程：t=0.482，P=0.631)。

2 方法

2.1 治療方法 針對兩組患者均進行糖尿病宣教，指導患者科學飲食及運動。對照組予以常規控制血糖(根據患者血糖情況調整降糖藥劑量與方案)，改善微循環(羥苯磺酸鈣，每粒0.5 g，上海朝暉藥業有限公司，國藥準字H20030088，每次1粒，每日3次)，注意保持兩組用藥均衡性。治療組在對照組常規治療基礎上加用芪貞降糖顆粒(安徽中醫藥大學第一附屬醫院提供，由女貞子、山茱萸、黃芪、人參、黃連、五倍子組成，皖藥制字 BZ20080028，每袋10 g)，每日3次，每次1袋。兩組患者治療周期均為24周。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 中醫證候積分 依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]和《糖尿病視網膜病變中醫診療標準》[5]中關于NPDR肝腎陰虛型患者證候標準，采用中醫癥狀量化評分表進行評分。主癥按輕度、中度、重度分別計2、4、6分，次癥按輕度、中度、重度分別計1、2、3分，舌紅少苔、脈沉細或者弦細可計1分。見表1。

表1 中醫癥狀量化評分標準

2.2.2 視力療效評分 依據視力療效評分標準[6]：治療前后分別采用國際標準視力表進行一次視力檢查。顯效：視力提升3行及以上(計5分)；有效：視力提升1行及以上(計3分)；無效：視力較治療前無明顯改善(計0分)。

2.2.3 眼底療效評分 治療前后通過免散瞳眼底照相對兩組患者行眼底檢查，參照歐洲視網膜疾病學會RVO臨床指南[7]，并根據患者眼底癥狀恢復情況自擬眼底療效評分標準。顯效：眼底微血管瘤、滲出、出血等情況好轉至少有2項(計5分)；有效：眼底微血管瘤、滲出、出血等情況好轉至少有1項(計3分)；無效：各項指標均未見好轉(計0分)。

2.2.4 臨床療效標準 參考《中醫病證診斷療效標準》[8]中的評定標準，結合患者視力、眼底療效評分作為療效判定的依據，作適當修整后制定評定標準。總評分=視力療效評分+眼底療效評分(滿分10分)，療效指數=總評分/10×100%。顯效：療效指數≥70%；有效：30%≤療效指數<70%；無效：療效指數<30%。

2.2.5 血糖水平 分別在治療前后采集患者靜脈血，通過酶聯免疫吸附法測定兩組患者血清空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose, 2hPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，Hb1Ac)水平。

2.2.6 血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)和白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)水平 分別在治療前后采集患者清晨空腹靜脈血，通過酶聯免疫吸附法檢測患者血清VEGF、ICAM-1、IL-1β的水平。

2.2.7 安全性指標 治療前后監測患者的血、尿、大便常規，肝腎功能以及心電圖等安全性指標。如實記錄患者是否出現低血糖反應、胃腸道不適、皮膚過敏等不良反應。

3 結果

3.1 完成情況 60例NPDR患者，至研究結束時治療組有1例患者因失訪而脫落，對照組有2例患者未依從醫囑按時服藥予以排除。本次研究最終完成對照組28例，治療組29例有效觀察。

3.2 兩組治療前后中醫證候積分比較 兩組治療后中醫證候積分均較治療前顯著降低(P<0.05)，治療組中醫證候積分降低程度較對照組更為顯著(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后中醫證候積分比較

3.3 兩組治療前后視力療效積分、眼底療效積分比較 兩組治療后視力療效積分、眼底療效積分均較治療前顯著增加(P<0.05)。治療組視力療效積分、眼底療效積分增加程度較對照組更為顯著(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后視力療效積分、眼底療效積分比較

3.4 兩組臨床療效比較 兩組臨床療效分布比較，差異有統計學意義(P<0.05)，治療組優于對照組。見表4。

表4 兩組臨床療效比較

3.5 兩組治療前后FPG、2hPG、HbA1c水平比較 治療后兩組FPG、2hPG水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，且治療組下降程度較對照組更為顯著(P<0.05)；兩組治療前后以及兩組間HbA1c水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

3.6 兩組治療前后血清VEGF、ICAM-1、IL-1β水平比較 治療后兩組血清VEGF、ICAM-1和IL-1β水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，且治療組下降程度較對照組更為顯著(P<0.05)。見表6。

表5 兩組治療前后FPG、2hPG、HbA1c水平比較

表6 兩組治療前后VEGF、ICAM-1、IL-1β水平比較

4 討論

DR在中醫學中沒有明確對應的病名，根據患者眼睛視物變化等臨床表現，將其歸屬為“云霧移睛”“視瞻昏渺”“消渴內障”等范疇，現代醫家稱為“消渴目病”。DR多因糖尿病病程遷延不愈，津液虧虛，燥熱偏盛，日久血脈瘀阻。消渴日久，損耗腎陰，累及肝臟，發為目疾[9]。《審視瑤函·目為至寶論》提到：“真精者，乃先后二天元氣所化之精汁，先起于腎，……，及乎瞳神也……目病生矣”“真血者，則肝中升運于目，……，為滋目經絡之血”，可見腎精虧損，精氣不能上注于目以濡養，肝腎同源，累及肝臟，則肝臟氣血不能上行以養目。津血同源，肝腎虧損，不能上榮于目，雙目失養，易致脈絡瘀阻，進一步加重DR病程進展。芪貞降糖顆粒中女貞子具有補腎滋陰、養肝明目的功效，為方中主藥；山茱萸補肝益腎、養精固脫；黃芪與人參益氣生津，使氣旺血行、通暢血脈；五倍子止汗斂汗、斂肺降火；黃連清熱燥濕瀉火。諸藥配伍，標本兼治，以達滋陰養腎、柔肝明目的功效，進而延緩DR病情的進展。現代藥理學研究表明，女貞子可改善糖尿病大鼠的胰島素抵抗，減輕糖尿病微血管病變程度，延緩DR進展[10]。山茱萸可以通過抑制炎癥因子IL-1β、核轉錄因子-κB、IL-6表達水平，以保肝明目[11]。女貞子與山茱萸配伍增強滋補肝腎、養肝明目之效。黃芪中提取物黃芪甲苷可保護血管內皮細胞，改善糖脂代謝，抑制視網膜神經細胞凋亡[12]。人參主要活性成分人參皂苷Rg1可以改善2型糖尿病小鼠的病理損傷，對視網膜具有保護作用，能降低VEGF水平，下調IL-1β的表達水平[13]。黃芪與人參配伍補益元氣，使氣旺血行、瘀去絡通。五倍子中含有豐富的β-五沒食子酰葡萄糖，可影響高血糖環境下胰島β細胞的核轉錄因子-κB信號通路，可以抑制高糖狀態下胰島β細胞凋亡[14]。五倍子收斂作用強，可緩解眼底出血及滲出。黃連中提取物小檗堿，能降低2型糖尿病小鼠的血糖水平，提高血清胰島素水平，降低IL-1β、腫瘤壞死因子-α的表達水平[15]；黃連內清熱邪，能緩解口干口渴癥狀。六藥合用，具有補肝滋腎、益精明目的功效。本研究結果顯示，治療后治療組中醫證候積分優于對照組(P<0.05)，表明芪貞降糖顆粒可以改善肝腎陰虛型DR患者相關癥狀、體征，提高患者的生活質量。

眼部血液循環順暢，可為視網膜提供營養，發生病變則會增加患者眼部壓力，降低血液流速，從而減少營養供給，進而產生血管瘤、滲出等眼底病變。本研究結果表明，治療組視力療效積分較對照組顯著提升(P<0.05)。有研究[16]表明，免散瞳眼底照相技術在DR的早期診斷中具有獨特的優勢，其快速無創，成像范圍廣，便于觀察患者的眼底變化。本研究通過對比治療前后兩組患者眼底檢查情況，分析得出治療組患者眼底改善情況優于對照組(P<0.05)。治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)。由此可見，芪貞降糖顆粒可以促進眼部血液循環。

DR與糖尿病病程、血糖水平密切相關，血糖控制不佳是DR進展的重要因素之一。本研究發現，治療組FPG、2hPG水平較對照組明顯下降(P<0.05)，兩組治療前后以及兩組間HbA1c水平比較，雖有所下降但差異無統計學意義(P>0.05)。HbA1c反映較長時間內血糖控制的平均水平，具有穩定、緩慢、不可逆的特點，因此降低HbA1c水平需要一定的時間反饋。本實驗提示，芪貞降糖顆粒可以降低FPG、2hPG水平，對HbA1c水平的改善作用需要進一步持續觀察。

目前，DR的發病機制尚未明確，隨著病情的發展，患者的視力損傷會逐漸加重，甚至失明。DR不僅是微血管病變，也是一種炎癥反應[17]，炎癥在DR病程進展中起著推動作用，降低炎癥反應能有效抑制DR的進展。近年來眾多研究表明，各種炎癥因子、黏附分子水平的升高，使DR早期就處在炎癥狀態中，進而損傷血管內皮細胞，導致血視網膜屏障被破壞。VEGF是強大的血管內皮生長因子和促炎因子，在正常人視網膜細胞中也可以產生，但是表達水平偏低。DR患者因長期處于高血糖、炎癥、低氧等環境，促使VEGF表達水平增加，視網膜內皮細胞通透性增加，參與血管內皮細胞增殖遷移，加速視網膜毛細血管增生，嚴重可導致視網膜脫離。白細胞是炎癥反應重要參與者，黏附于血管內皮，視網膜中白細胞異常將引發血管內皮細胞的損傷[18]。ICAM家族成員中的ICAM-1是一種細胞表面黏附分子，具有參與炎癥反應、細胞黏附、穩定細胞間作用，使白細胞黏附在毛細血管內皮上，導致白細胞瘀滯，形成炎癥環境，損傷血管內皮，刺激內皮細胞活化[19]。VEGF和ICAM-1具有相關性，在低氧環境中，VEGF水平升高時，會促進ICAM-1的表達，激活白細胞，促使微血管損傷加劇，使通透性增加，抑制內皮修復功能，進一步加重DR[20]。IL-1β是白細胞介素之一，是重要的促炎因子，參與機體的免疫調節。IL-1β可協同多種細胞因子共同作用，加快淋巴細胞活化，激活炎癥反應，誘導ICAM-1表達水平增加，致使外周白細胞浸潤加重。本臨床研究發現，治療后治療組患者血清炎癥因子(VEGF、ICAM-1和IL-1β)水平的改善程度優于對照組(P<0.05)，表明芪貞降糖顆粒通過抑制炎癥因子水平，減少炎癥發生，從而延緩DR的進展。

綜上所述，芪貞降糖顆粒可以緩解早期DR患者的臨床癥狀，控制血糖狀況，提升視力水平，改善患者眼底癥狀，可以改善患者炎癥狀態，降低血清中VEGF、ICAM-1和IL-1β水平，具有較高的臨床應用價值。