154例孤獨癥譜系障礙兒童中醫證候分布規律研究

馬艷芳，郭亞雄，陳艷妮，王亞楠，耿亮亮 ，金 瑄，張 卉

(1.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046；3.西安交通大學附屬兒童醫院，陜西 西安 710003；4.延安大學咸陽醫院，陜西 咸陽 712000)

近50年來，全球孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)個體發病數量迅速上升，預估患病率從1970年代的0.04%上升到目前的1%～2%[1]。WHO估計2012年全球ASD患病率為0.6%[2]；2018年美國的監測數據表明該病發生率為2.3%[3]；根據中國2017年發布的《中國自閉癥教育康復行業發展狀況報告Ⅱ》，ASD的發病人數保守估計超過1 000萬，并以每年十幾萬人的速度快速增長。

ASD是起于幼兒時期的一種嚴重的神經發育障礙性疾病，以社會交往障礙、語言發育障礙、刻板重復行為等核心特征為主要的臨床表現[4]，同時可伴有重度智力低下，缺乏實驗室診斷依據。現代遺傳學研究中發現，15號染色體是增加自閉癥風險發生的區域，對15q11-q13進行測序，鑒定出GABRG3基因、GABRB3基因突變與ASD顯著相關[5]。目前ASD主要依靠評分量表對患兒癥狀進行臨床診斷[6]。查閱中醫經典文獻及資料，ASD沒有相應病名記載，也無統一的中醫證型標準，2015年《中醫兒科臨床診療指南·孤獨癥譜系障礙》[7]，將本病辨證分型為心肝火旺、痰蒙心竅、心脾兩虛、腎精不足證，此診療標準尚未正式發布。由于臨床樣本數量分散，或混有不規范數據，影響統計分析，如何從繁雜的數據中尋找規律指導臨床實踐顯得尤為重要。因子分析和聚類分析是研究分類的多元統計分析方法，可用于疾病的中醫證候分類，為中醫辨證客觀化、標準化提供一定依據。

1 研究對象與方法

1.1 數據來源 納入病例均為2020年5月至2021年4月，在陜西中醫藥大學附屬醫院及西安交通大學附屬兒童醫院門診收集的154例ASD兒童。

1.2 診斷標準 符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第五版中ASD的診斷標準；由具有資質的兒童神經精神病學醫師依據兒童孤獨癥評定量表(childhood autism rating scale，CARS)進行評分，CARS共15項，每條目為4級評分，總分≥30分可診斷為ASD[8]。

1.3 納入標準 ①符合ASD診斷標準；②年齡為2～9歲；③患兒及其家屬自愿參加調查，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①合并肝腎功能不全、代謝性疾病及其他重要臟器嚴重疾病、腦器質性疾病者；②患有其他精神疾病者；③依從性差及不配合調查者。

1.5 ASD臨床調查表

1.5.1 調査表的制定 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》《中醫兒科學》《中西醫結合兒科學》《中醫證候辨證規范》等，并經過專家咨詢，制定《兒童ASD中醫證候學特征的臨床調查表》，由直接照料患兒起居的父母或其他親屬完成。本研究經陜西中醫藥大學附屬醫院倫理委員會批準(SZFYIEC-PJ-2020年第〔26〕號)。

1.5.2 質量控制 對調查人員進行統一培訓，使其熟練掌握調查表中各項內容、記錄的細則，規范問詢溝通技術，以確保調查的可靠性；建立逐級審查制度，由3名主治醫師以上級別的專科醫師采用德爾菲法進行診斷，如有爭議時由另一名從事中醫臨床30年以上的主任醫師進行判定，以保證辨證的可靠性與準確性。

1.6 研究方法 對ASD患者的臨床表現、中醫證候進行詳細詢問及觀察，記錄中醫癥狀、舌脈及相關檢查；統計分析154例ASD患兒中醫證候信息的頻率，排除百分比≤10%的癥狀指標，得到有意義的指標為30項，并將這些癥狀信息作為觀察指標。

1.7 統計學方法 所有數據由專人錄入Excel 2007建立數據庫，并進行二次核校，采用SPSS 26.0對ASD的一般資料進行描述性統計分析；對中醫證候進行因子分析和聚類分析。

2 結果

2.1 一般資料 共納入診斷為ASD的患兒154例。性別分布：男129例，占比83.8%；女25例，占比16.2%。年齡分布：年齡為2～8歲，其中2～3歲113例，占比73.4%；4～6歲38例，占比24.7%；>7歲3例，占比1.9%。平均年齡(3.58±1.12)歲，其中男童平均年齡(3.57±1.11)歲，女童平均年齡(3.65±3.58)歲；營養狀況：正常103例，占比66.9%；超重26例，占比16.9%；肥胖20例，占比13.0%；消瘦：5例，占比3.2%。體質量指數(body mass index，BMI)為(16.40±1.85)kg/m2。2歲以上兒童營養狀況診斷標準[9]：超重，BMI大于第85百分位數而不高于第95百分位數；肥胖，BMI超過第95百分位數；消瘦：BMI低于第5百分位數。

2.2 中醫證候信息的分析 首先將調查表觀察的所有指標或項目進行初步統計篩選，統計分析154例ASD兒童30項有意義的中醫證候信息的頻率，并將這些證候信息作為觀察指標。其中變量頻率最高的為不語或少語，百分比為92.86%；其次為目光回避，舌淡胖、多動和偏食，百分比分別為87.66%、87.01%、84.41%和72.73%。見表1。

表1 154例ASD兒童中醫四診信息分布

2.2.1 問卷有效性檢驗 問卷可靠性分析：采用Cronbach’s α系數測量問卷數據的內部一致性，本研究的Cronbach’s α系數為0.857，屬于0.81，可提取12個公因子，累計方差貢獻率為65.711%，表明本研究問卷具有較好的結構效度。

2.2.2 因子分析 滿足因子分析的一般要求：①總樣本含量>100；②樣本含量/變量數≥5。本研究總樣本含量為154、樣本含量/變量數為5.13，故可采用因子分析法。本研究的抽樣適合性檢驗統計量的值為0.817，位于0.8～0.9之間，適合運用因子分析，球形檢驗P<0.001，說明各個變量間的關聯性較強，滿足因子分析的要求。碎石圖在于體現各因子的地位，橫軸為1～30個因子編號，縱軸表示特征值大小，根據碎石圖點間連線的坡度變緩程度，可看出特征值>1的前12個因子具有突出地位。見圖1。

圖1 154例ASD患兒中醫四診信息的因子分析碎石圖

2.2.3 因子旋轉 由于分析結果中各公因子所代表的變量不是非常顯著，其專業意義在理解上有一定難度，因此進行因子旋轉。旋轉方法為凱撒正態化最大方差法，旋轉在24次迭代后收斂。根據30個變量中每個變量對12個公因子載荷絕對值的大小，選取旋轉后矩陣中載荷值的絕對值≥0.5的變量作為12個公因子所包含的變量。見表2。

表2 154例ASD患兒的中醫四診信息及載荷值

2.2.4 聚類分析 將12個公因子得分作為指標進行聚類分析，并結合中醫學專業知識與臨床實踐及專家指導意見，發現將其聚類為4類最為合適。從樹狀圖可直觀地看出每一類所包含的公因子。見圖2。

圖2 154例ASD患兒中醫四診信息公因子的聚類分析樹狀圖

進行聚類分析，得出4類證型。A類：F11(sym18、sym23)、F12(sym14、sym19、sym28)、F6(sym8、sym16)、F4(sym17、sym13、sym26)、F7(sym9、sym29)、F10(sym21)、F8(sym3、sym4、sym20)；B類：F2(sym7、sym10、sym11、sym14、sym25、sym27)；C類：F3(sym11、sym22、sym24、sym30)、F5(sym4、sym6、sym10、sym12、sym29)；D類：F1(sym5、sym12、sym13、sym14、sym15)、F9(sym1、sym2、sym11、sym9)。

綜合聚類分析結果、每個變量的百分比、載荷值，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》《中醫兒科學》《中西醫結合兒科學》《中醫證候辨證規范》等，將4類證候群歸納為脾肺氣虛證(A類)、心肝火旺證(B類)、肝郁脾虛證(C類)、心脾兩虛證(D類)。脾肺氣虛證(A類)：動作刻板，行為孤僻，情緒不寧，語言重復，反應遲鈍，少寐易醒，偏食，盜汗，自汗，便秘，食少納差，神疲乏力，體虛易感，舌淡胖，脈弦滑；心肝火旺證(B類)：急躁易怒，時有尖叫或聲音高亢，少寐易醒，苔黃膩，舌尖紅；肝郁脾虛證(C類)：行為孤僻，多動，時有尖叫或聲音高亢，膽怯易驚，面黃、鼻根青，表情淡漠，苔白膩，苔薄白，脈弦或脈滑；心脾兩虛證(D類)：不語少語，目光回避，筋骨痿軟，語言重復，膽怯易驚，表情淡漠，反應遲鈍，少寐易醒，動作笨拙。

對每個病例均進行癥候群積分，積分最高者為其所屬證型，并結合兒科專業知識和專家經驗，將154例ASD兒童證型分類如下：肝郁脾虛67例(43.51%)、心肝火旺31例(20.13%)、脾肺氣虛型28例(18.18%)、心脾兩虛21例(13.64%)、腎精不足4例(2.60%)、脾腎陽虛3例(1.95%)。

3 討論

ASD作為幼兒期發病的一種難治性發育障礙性神經系統綜合征，由于其病因不明、臨床癥狀多樣且缺乏有效治療手段，已成為近年醫療工作者研究的熱點。ASD無中醫病名，目前也無統一的中醫證型標準，利用中醫證候分布規律研究該病的證型特點是中醫現代研究的有效方法之一[10]。本研究通過因子分析及聚類分析等多元統計學方法，對154例ASD兒童中醫四診信息進行研究分析，探討其中醫證候的規律及特點，為ASD中醫證候客觀化、規范化提供一定的參考價值。

本研究中，ASD中醫分型占比從高到低依次為肝郁脾虛(43.51%)、心肝火旺(20.13%)、脾肺氣虛(18.18%)、心脾兩虛(13.64%)、腎精不足(2.60%)、脾腎陽虛(1.95%)。同時對載荷值較高的中醫證候進行分析，發現ASD兒童臨床表現除了不語少語、目光回避、動作刻板等共性之外，還與多動、急躁、跑跳無常、便秘、少寐易醒、自汗乏力、偏食、動作笨拙、苔黃膩或白膩等關聯性較高，多為肝郁脾虛的虛實夾雜證候。而汪受傳等專家2015年擬定的《中醫兒科臨床診療指南·孤獨癥譜系障礙》[7]歸納的證型為心肝火旺、痰蒙神竅、心脾兩虛、腎精不足，以心肝火旺的實證占比較多。本研究與其共性之處在于心肝火旺、心脾兩虛、腎精不足分型均存在。

本病機制復雜，涉及多臟。多數學者從心、腦、腎三臟論治該病，強調補益為治療原則，提出應當養心安神、填精補腎。但本研究結果顯示，ASD兒童證候以實證及虛實夾雜證為主，其病位主要在肝、脾、肺，涉及心、腎，治療當以清瀉肝火和疏肝健脾為法。

本研究發現，腎精不足型只占2.6%，反映出本病病位只是涉及腎，而不是主要病位在腎。其原因分析如下：腎藏精，為先天之本，小兒腎精不足常表現為發育遲緩，身材矮小，骨骼痿軟，足痿無力等，但研究中大部分患兒BMI、營養狀況與同齡兒童相仿，只有極少數身材瘦小，提示盡管ASD兒童普遍存在偏食、睡眠障礙[11]等癥狀，但基本營養狀況良好，與腎精不足的身材矮小者不相符；體格瘦小者僅有5例，占比3.2%，和數據分析當中腎精不足證占比只有2.6%基本吻合。

筆者所在團隊前期進行了“肺藏魄，肝藏魂”的機制探討[12-13]，提出當求本溯源，ASD兒童出現的異常表現，均可從魂魄論治。魂魄是生命的根基，與生俱來，其生長與肝脾相關，其收藏受肺胃維系。《靈樞·本神》謂：“肺藏氣，氣舍魄。”肺藏魄，主人體本能感覺和動作，魄有所藏，外能感受言語，聽聲辨色，內可助氣血運行，納清排濁。肺不藏魄，可表現為感覺、聽覺、嗅覺、味覺異常以及動作失于協調，出現語言倒退、交流障礙、偏食、夜寐不安等；肺為相傅之官，主治節，可調節胃腸消化吸收節律、二便排泄、睡眠節律。肺主治節功能失調，則表現為偏食厭食、大便干結、反應遲鈍、協調性差；肺衛功能失常，衛外及調節津液代謝能力下降，則表現為體弱易感，自汗、盜汗，畏寒懼熱等；肺氣不足，氣血運行受礙，心無所養，表現為目光回避、膽怯易驚。其肺不藏魄的表現與本研究中脾肺氣虛、心脾兩虛兩個證候相符。《靈樞·本神》：“肝藏血，血舍魂。”肝為將軍之官，藏魂而主謀慮，主筋而耐疲勞，說明肝主疏泄藏血功能與人體中樞神經系統部分功能如情志思憶，判斷分析以及運動等相對應[14]。魂主導個體知覺，肝不藏魂，則無法識人辨聲[15]。鄧鐵濤教授提出的“五臟相關”理論衍生的“子系統”，如“心肝相關”研究日益增多[16-17]。心肝相關理論在陰陽屬性、五行屬性、經絡聯系、氣血生化、精神情志等方面聯系密切，若心肝功能失調，則會出現相應精神活動、消化系統的紊亂，心肝兩臟在機體精神情志的調控中有重要作用。肝氣郁滯則表現為表情冷漠、目光回避；肝氣犯脾則出現大便干稀不調、偏食厭食；氣郁化火則急躁易怒、少寐易醒、舌紅苔黃膩；肝不藏血，筋脈失養，行為異常包括動作刻板重復、多動、足尖行走、筋骨痿軟。其肝不舍魂的表現與本研究中肝郁脾虛、心肝火旺型兩個證候相符。

此外，袁青等[18]對202例確診為ASD的患兒進行中醫辨證分析，發現肝郁氣滯型與心肝火旺型最常見，合計約占65%，認為實證居多，長期的肝氣升發異常，可造成兒童孤僻的心理特點。郭佳[19]提出ASD存在“肝”的疏泄功能異常，睡眠異常、胃腸功能紊亂是其主要表現。肝的疏泄功能正常，則氣機調暢、氣血和調、經絡通利，臟腑組織的活動也就正常協調。以上學者一致認為ASD的病位主要歸結為肝的疏泄功能。

綜上所述，肝郁脾虛、心肝火旺、脾肺氣虛、心脾兩虛證均是本研究結果歸納的ASD主要證型，課題組前期“肺藏魄，肝藏魂”機制研究結果與本研究中出現頻次較高的4個證型相符。腎精不足(2.60%)、脾腎陽虛(1.95%)引起的虛證、寒證并不是ASD兒童的優勢證型。本研究分析了ASD兒童中醫證候分布特點，為中醫疾病標準化研究提供了一定的數據支持，拓展了臨床選方思路。