加味四妙勇安湯治療急性放射性食管炎熱毒壅盛證臨床研究

曲玉婷，康 寧，孫 穎，高 辰，宋鳳麗，李 仝

(1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤血液科，北京 100029)

急性放射性食管炎是放射治療開始后的3個月內，隨著放射劑量的增加導致食管出現不同程度損傷的非特異性炎癥[1]，臨床常見于食管癌、肺癌、乳腺癌等頸胸部惡性腫瘤患者。急性放射性食管炎主要表現為放射治療后出現吞咽噎感及吞咽疼痛，或伴胸骨后灼熱疼痛、惡心嘔吐等癥狀，嚴重者影響進食。西醫對本病尚無確切的診療規范，臨床常選用黏膜保護劑及“三素一麻”(抗生素、激素、維生素B12、麻醉劑)等進行對癥治療，但激素及抗菌藥物的長期使用會引起菌群失調、免疫力降低、血糖升高等諸多不良反應。中醫認為急性放射性食管炎屬于“噎膈”范疇，基本病機為熱毒壅盛，耗氣傷津，腐肉生瘡。加味四妙勇安湯是筆者治療急性放射性食管炎的經驗方，本研究采用加味四妙勇安湯治療急性放射性食管炎熱毒壅盛證，取得較好療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 參考放射性食管疾病診斷標準[2]制定：①有明確的頸、胸部放射線接觸史；②放射治療后出現吞咽困難、咽痛、口咽干燥、胸骨后灼熱不適、乏力等典型臨床表現；③輔助檢查：上消化道內鏡檢查早期可見食管黏膜紅斑、充血水腫、潰瘍、脫落，隨著放射治療的繼續及劑量的增加可見食管壁糜爛，甚至出血。放射治療過程中，放射線使食管黏膜充血水腫、潰瘍壞死、脫落等，導致食管壁黏膜薄弱，內鏡檢查易導致食管炎穿孔，在放射治療階段應避免內鏡檢查，因此本臨床研究以①②項作為西醫診斷依據。

1.1.2 熱毒壅盛證辨證標準 參考《中醫臨床診療術語國家標準(證候部分)》[3]及《中醫診斷學》[4]制定。主癥：①口咽干燥或口干口苦；②胸骨后燒灼不適；③小便黃，便秘；④舌紅，苔薄黃或黃，脈數。次癥：①發熱；②惡心嘔吐；③煩躁不安。出現吞咽困難或吞咽疼痛，加上3項及以上主要癥狀，伴或不伴次要癥狀，即可辨證。

1.2 納入標準 ①經組織病理學證實為惡性腫瘤者，放射治療前影像學證實腫瘤未侵犯或壓迫食管；②無放射治療禁忌證者，擬行頸胸部放射治療且為首次接受放射治療者，單次照射劑量為1～2 Gy/d，總照射量30～60 Gy；③出現1級或1級以上的急性放射性食管炎者；④中醫辨證為熱毒壅盛者；⑤可進食普通飲食或半流質飲食；⑥無嚴重心、肝、腎等重要臟器損傷者；⑦預計生存期>6個月；⑧卡氏功能狀態(Karnofsky performance status,KPS)評分≥60分；⑨年齡為18～80歲；⑩自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①有反流性食管炎、慢性咽炎病史，吞咽困難等癥狀與放射治療無關者；②無法口服或吞咽試驗藥物者；③有嚴重基礎疾病者；④藥物過敏者；⑤有精神障礙性疾病或不能配合者；⑥兒童、妊娠或哺乳期婦女；⑦正在參與其他臨床試驗者。

1.4 剔除標準 ①未按照本試驗規定用藥者；②進入本試驗后未實時記錄隨訪數據或病歷資料不完整者。

1.5 脫落標準 ①中途退出、失訪或死亡的患者；②違反研究方案，影響判斷臨床療效者；③病情突然惡化或機體狀況不允許繼續接受放射治療的患者；④吞咽困難、疼痛程度加重至無法服藥者。

1.6 一般資料 選取2021年6月至2021年12月北京中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤血液科門診及住院收治的急性放射性食管炎熱毒壅盛證者62例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，研究期間剔除及脫落共5例，最終對照組28例，觀察組29例。對照組男15例，女13例；年齡20～85歲，平均年齡(60.21±12.60)歲；癌癥類型：肺癌12例，乳腺癌11例，胸腺瘤5例；腫瘤分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期10例，Ⅲ期8例，Ⅳ期9例；放射治療總劑量為30～60 Gy，平均劑量(50.89±9.03)Gy；同步放射治療、化學治療6例，未同步放射治療、化學治療22例。觀察組男15例，女14例；年齡32～75歲，平均年齡(62.07±9.78)歲；癌癥類型：肺癌14例，乳腺癌10例，胸腺瘤4例，頸胸椎繼發癌1例；腫瘤分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期12例，Ⅲ期9例，Ⅳ期7例；放射治療總劑量為40～60 Gy，平均劑量(51.32±7.389)Gy；同步放射治療、化學治療7例，未同步放射治療、化學治療22例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(性別：χ2=0.19，P=0.889；年齡：t=-0.622，P=0.536；癌癥類型：χ2=0.184，P=0.912；腫瘤分期：Z=-0.574，P=0.566；放射線照射總劑量：t=-0.198，P=0.844；同步放射治療、化學治療：χ2=0.059，P=0.807)，具有可比性。本研究已通過北京中醫藥大學第三附屬醫院科研倫理委員會審核批準(批文編號：BZYSY-2021YJSKTPJ-05)。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均予常規氯化鈉注射液100 mL聯合維生素B120.25 mg含漱，每日1次。對照組在常規治療基礎上加用康復新液(國藥準字號：Z43020995，每瓶100 mL)，每次含服10 mL，每日3次，6周為1個療程。觀察組在常規治療基礎上加用加味四妙勇安湯配方顆粒(北京康仁堂藥業有限公司，每袋204 g，由生黃芪、當歸、金銀花、玄參、炙甘草、白芍、蒲公英、升麻、姜半夏、代赭石、川牛膝、紫草組成)，每次1袋，每日2次。6周為1個療程。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 急性放射損傷放射治療腫瘤學組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)分級 參照《中國食管癌放射治療指南(2019年版)》中的RTOG分級標準，將急性放射性食管炎分為0～4級。0級：無癥狀；1級：輕度吞咽困難或吞咽疼痛，需用表面麻醉藥，非麻醉藥鎮痛或進半流飲食；2級：中度吞咽困難或吞咽疼痛，需麻醉藥鎮痛或進流質飲食；3級：重度吞咽困難或吞咽疼痛，伴脫水或體質量下降率>15%，需鼻胃飼或靜脈輸液補充營養；4級：完全阻塞，潰瘍、穿孔或瘺道形成。

2.2.2 吞咽疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分 采用VAS評分法，對兩組患者治療前后吞咽疼痛情況進行評分。0分：無痛；1～3分：有輕微疼痛，能忍受；4～6分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7～10分：患者有強烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲和睡眠。

2.2.3 中醫癥狀評分 參照中醫癥狀量化分級標準[5]，按癥狀輕、中、重度分別計1、2、3分。見表1。

表1 中醫癥狀量化評分表

2.2.4 KPS評分 KPS評分根據患者癥狀、體征及生活自理能力來劃分，每10分為一等級：滿分為100分，表明患者功能狀態良好，無癥狀及體征；60分表明患者日常生活基本需他人協助；0分為死亡。評分越高，表明健康狀況越好；評分越低，表明健康狀況越差。

2.3 療效判定標準

2.3.1 基于RTOG分級變化的臨床療效判定 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]，根據兩組患者RTOG分級變化進行療效評定。①顯效：治療后急性放射性食管炎RTOG分級降低2級及以上；②有效：治療后急性放射性食管炎RTOG分級降低1級；③無效：治療后急性放射性食管炎RTOG分級無下降或進一步加重。

2.3.2 基于KPS評分變化的臨床療效判定 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]，根據兩組患者KPS評分變化進行療效評定。①提高：治療后較治療前評分升高>10分；②穩定：治療前后評分變化絕對值不超過10分；③降低：治療后較治療前評分降低>10分。

3 結果

3.1 兩組患者治療前后吞咽疼痛VAS評分、KPS評分比較 治療前兩組患者VAS評分、KPS評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療6周后，兩組患者VAS評分均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組降低程度較對照組更為顯著(P<0.05)；對照組KPS評分較治療前顯著降低(P<0.05)，而觀察組KPS評分較治療前顯著升高(P<0.05)，兩組KPS評分差值比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后吞咽疼痛VAS評分、KPS評分比較

3.2 兩組患者治療前后中醫癥狀評分比較 治療前兩組患者各項中醫癥狀評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后對照組口干口苦評分較治療前降低(P<0.05)，胸骨后灼熱疼痛、便秘評分均較治療前升高(P<0.05)；觀察組口干口苦、胸骨后灼熱疼痛、便秘評分均較治療前降低(P<0.05)。兩組治療后口干口苦、胸骨后灼熱疼痛、惡心嘔吐、便秘評分差值比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫癥狀評分比較

3.3 兩組患者臨床療效比較 兩組患者基于RTOG分級的臨床療效療效以及基于KPS評分的臨床療效比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，觀察組療效顯著優于對照組。見表4、表5。

表4 基于RTOG分級的臨床療效比較

表5 基于KPS評分的臨床療效比較

4 討論

隨著放射治療技術的進步，放射治療在“物理精準”上取得長足進步[6]，但其毒性及不良反應不可小覷。急性放射性食管炎是頸胸部惡性腫瘤放射治療后常見的毒性反應之一，其主要發病機制是放射線灼傷食管黏膜，造成黏膜充血水腫、潰瘍糜爛，或一過性狹窄。多數急性放射性食管炎患者在放射治療第2～3周，常規分割劑量達18～21 Gy時出現吞咽困難[7]，嚴重者可能出現脫水、營養不良、電解質紊亂，從而限制了放射治療的劑量、療效和依從性[8]。目前臨床多應用抗生素、激素、維生素B12、麻醉劑、黏膜保護劑等對癥治療，但易產生免疫抑制、血糖升高等不良反應。

中醫藥的應用在治療急性放射性食管炎中具有較大優勢，已成為臨床治療的一種新選擇。

中醫認為急性放射性食管炎屬于“噎膈”范疇，基本病機為熱毒壅盛，耗氣傷津，腐肉生瘡。放射線之熱毒灼傷陰液，耗傷津液，津不上呈，口腔、食管失于濡潤而干澀，癥見口咽干燥、口干口苦；不榮則痛，故出現吞咽疼痛、吞咽困難；熱毒損傷日久，使受損范圍增大，患者會出現胸骨后灼熱疼痛；患者經放射治療后出現吞咽困難、咽痛等癥狀，使食欲降低，攝入減少，脾胃氣虛，胃失和降，繼而常出現惡心、嘔吐等不適。加味四妙勇安湯是北京中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤血液科李仝教授的經驗方，具有清熱解毒、益氣生津的功效，主要組成為金銀花、當歸、玄參、炙甘草、生黃芪、白芍、蒲公英、姜半夏、升麻、川牛膝、紫草、代赭石。現代藥理研究[9-15]發現，金銀花中的綠原酸能抑制腫瘤壞死因子等炎癥遞質；玄參中的苯丙素普具有抗炎抗菌、止痛作用；黃芪甲苷能改善細胞炎癥微環境從而抑制炎癥因子的釋放；芍藥中所含的黃酮類、三萜皂苷類等物質能解痙、止痛、抗炎，有效抑制由炎癥引起的疼痛；紫草中紫草素能抑制腫瘤細胞增殖、轉移，與抗腫瘤藥物聯用能協同增敏，防止產生耐藥性；川牛膝能增強抗氧化酶的活性，清除氧自由基，其中多糖和甾酮成分還能增強免疫功能；半夏生物堿等成分具有抗炎、鎮靜、止嘔、抗腫瘤的作用。

本研究結果顯示，加味四妙勇安湯能改善急性放射性食管炎熱毒壅盛證患者臨床癥狀，降低RTOG分級，減輕吞咽疼痛，緩解口干口苦、惡心嘔吐、胸骨后灼熱不適、便秘等癥狀，提高患者生活質量，臨床療效優于康復新液。