加味生脈散治療膿毒性休克合并急性腎損傷的臨床觀察

王帥，萬曉剛，吳永剛，陳仁山，姚海魂，肖彩宏，易智彪

（1.廣州市中西醫結合醫院，廣東 廣州，510800；2.廣州中醫藥大學，廣東 廣州，510006）

中醫學認為膿毒血癥的發病機制為邪毒入侵或各種創傷導致正邪交爭、正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實，熱、毒、虛前后密切關聯，相互影響，可加重休克。現代醫學認為，膿毒性休克是由于患者發生感染后出現全身炎癥反應，其體內組織出現血流灌注不足，繼而導致全身器官出現功能障礙甚至出現衰竭，是臨床上極為嚴重的急危重癥[1]。急性腎損傷（acute kindey injury,AKI）是一組以腎功能急性減退、血清肌酐（Cr）短期內迅速增高為共同表現的臨床綜合征。據統計，眾多因素都可能導致急性腎損傷，膿毒癥位居榜首[2]。膿毒性休克合并急性腎損傷預后差，死亡率高，治療上目前西醫主要采用營養支持、抗休克、抗感染、連續血液凈化等方法。本研究發現，在常規西醫治療的基礎上加用加味生脈散治療膿毒性休克合并急性腎損傷取得了良好的效果，具有顯著的保護膿毒性休克患者腎功能的作用。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

診斷標準：符合2014年中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南中的膿毒性休克及急性腎損傷的診斷標準[3]。

納入標準：（1）符合膿毒休克合并AKI診斷；（2）簽署知情同意書。

排除標準：年齡小于18歲者；腫瘤患者；合并免疫系統疾病、器官移植或長期服用免疫抑制劑患者；孕婦及哺乳期婦女；慢性腎功能不全者；長期或在采取尿、血標本前4 h內曾應用利尿劑等藥物，數據采集前已進行血液凈化治療，數據采集前已使用中醫中藥治療；家屬自動放棄治療者。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料

選取廣州市中西醫結合醫院重癥醫學科2018年4月至2020年9月收治的膿毒性休克合并AKI患者60例。按隨機數字表法分為治療組與對照組各30例。治療組男性19例，女性11例；年齡21～78歲，平均（51.32±13.50）歲；高血壓病16例；高脂血癥10例；糖尿病10例；體質量指數（BMI）（23.3±3.4）kg/m2；原發疾病中腸道感染12例，肺部感染10例，泌尿道感染6例。對照組男性16例，女性14例；年齡25～80歲，平均（53.60±14.20）歲，高血壓病17例；高脂血癥12例；糖尿病12例；BMI平均（24.2±2.6）kg/m2；原發疾病中腸道感染11例，肺部感染12例，泌尿道感染8例。兩組患者臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 藥物

加味生脈散組方：紅參30 g，麥冬60 g，五味子20 g，熟附子18 g，生大黃24 g，由顆粒飲片調配而成。

顆粒飲片：紅參（批號0076611）、麥冬（批號0079191）、五味子（批號0080881，按干燥品計算，每1 g含五味子醇甲3.3 mg）、熟附子（批號0081591）、生大黃（批號0060261，按干燥品計算，每1 g含蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚的總量為19.2 mg），均購自廣東一方制藥有限公司。

1.4 治療方法

兩組均按2012年國際膿毒性休克治療指南進行治療[4]，包括液體復蘇、合理使用抗生素、血管活性藥物的使用等綜合治療措施，治療組加用加味生脈散，100 mL開水溶解溫服；對照組予100 mL溫開水溫服，兩組均每日2次，連續治療7 d。

1.5 觀察指標

分別取清晨空腹靜脈血，檢測兩組治療前和治療后第3、7天血清（Cr）、胱抑素C、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinaseassociated lipocalin,NGAL）、腎損傷分子-1（kidney injury molecule 1,KIM-1）及尿NGAL、KIM-1等，所有檢測均按照試劑盒說明書進行。同時記錄治療前后急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ評分）和器官功能衰竭評分（SOFA評分）。

1.6 統計學分析

應用SPSS 22.0統計軟件。計量數據以表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗進行比較，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清Cr、胱抑素C、NGAL及KIM-1水平比較

兩組患者血清Cr、胱抑素C、NGAL及KIM-1水平在治療前比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后結果比較：血清Cr水平在治療后第3天及第7天比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但組內比較均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。血清胱抑素C水平治療組治療后第7天顯著低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后第7天治療組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。NGAL水平治療組治療后第3天開始下降，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組治療后第7天下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后第7天治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。血清KIM-1水平治療后第3天、第7天，組內治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；組間差異治療組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組30例患者中有1例患者由于病情過于危重于第6日死亡，對照組中有2例患者分別于第4、6天死亡。見表1。

表1 兩組治療前后血清Cr、胱抑素C、NGAL及KIM-1水平的比較Table 1 Comparison of serum Cr,cystatin C,NGAL and KIM-1 levels between the two groups before and after treatment(±s)

表1 兩組治療前后血清Cr、胱抑素C、NGAL及KIM-1水平的比較Table 1 Comparison of serum Cr,cystatin C,NGAL and KIM-1 levels between the two groups before and after treatment(±s)

與治療前比較：*P＜0.05；與對照組比較：△P＜0.05。

組別治療組對照組時間治療前第3天第7天治療前第3天第7天N 30 30 29 30 30 28 c（Cr）/（μmol·L-1）182.17±35.82 152.68±22.73*122.52±20.16*179.46±38.14 158.62±19.74*130.30±21.46*ρ（胱抑素C）/（mg·L-1）1.86±0.68 1.74±0.72 1.32±0.56*△1.84±0.74 1.79±0.66 1.76±0.52 ρ（NGAL）/（ng·mL-1）176.36±24.52 156.28±20.26*124.17±19.43*△172.42±25.60 164.56±21.12 142.36±19.66*ρ（KIM-1）/（ng·mL-1）0.60±0.15 0.42±0.12*△0.18±0.16*△0.62±0.17 0.54±0.13*0.46±0.16*

2.2 兩組患者治療前后尿NGAL及KIM-1水平比較

兩組患者尿NGAL、KIM-1水平治療前比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后結果比較：尿NGAL水平治療組在治療后第3天開始下降，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組在治療后第7天下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組間在治療后第7天尿治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。尿KIM-1水平治療后第3天、第7天，組內治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；組間差異治療組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后尿NGAL及KIM-1水平的比較Table 2 Comparison of urinary NGAL and KIM-1 levels between the two groups before and after treatment(x±s)

2.3 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分和SOFA評分比較

兩組患者間APACHEⅡ評分在治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后結果比較：APACHEⅡ評分兩組均在治療后第3天開始下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組APACHEⅡ評分在第7天低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。SOFA評分治療組在治療后第3天開始下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組SOFA評分在第7天低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后APACHEⅡ及SOFA評分水平的比較Table 3 Comparison of APACHEⅡand SOFA levels between the two groups before and after treatment(x±s)

3 討論

近年來，隨著早期診斷和腎臟替代治療水平的不斷提高，AKI患者預后較以前有所改善。但值得關注的是，與單純膿毒癥患者相比，膿毒癥休克致AKI患者死亡率顯著增加，維持在50%～70%左右[5]。傳統的反映腎功能的指標血清肌酐及尿素，因其易受到多種因素的影響，不能反映早期腎功能的損害。隨著研究的不斷深入以及分子生物學的發展，目前已經篩選出了能夠反映早期腎功能變化的新型生物標志物，如胱抑素C、NGAL、KIM-1等[6-10]，其血、尿含量水平對膿毒休克合并AKI有著良好的預測價值，且與AKI的嚴重程度及預后相關，對預測膿毒休克合并AKI有著良好的敏感性和特異性。

本研究結果顯示：在肌酐水平方面，兩組治療后都較治療前明顯降低（P＜0.05）；加味生脈散治療組在治療后第7天胱抑素C、血NGAL及尿NGAL低于對照組（P＜0.05）；加味生脈散治療組從第3天開始血KIM-1及尿KIM-1水平低于對照組（P＜0.05），說明加味生脈散具有改善膿毒性休克合并AKI患者腎功能的作用。

傳統中醫典籍中并沒有“膿毒癥”之說，但其實熱、熱毒等證候表現，在典籍中早有提及。現代中醫對膿毒癥依據四診表現進行辨證論治。一般認為，膿毒癥初期以毒熱內盛的實證為主，從溫病理論認識其病機，系邪氣入里，化火成毒，內陷營血，邪熱熾盛，故有高熱等表現。熱毒耗氣傷陰，氣陰兩虛，則發展為正氣已虛，邪氣未衰的虛實夾雜之像，故見發熱與唇甲發紺、冷汗出、四肢厥冷、小便短赤并見的虛實夾雜之候，與現代醫學膿毒休克臨床表現相似，熱毒互結和氣陰兩虛（脫）雖有病機先后，但熱、毒、虛前后密切關聯，相互影響，可加重休克。正如《證治心得·脫》所說，“內閉外脫一證，乃緣臟腑之窒塞，而不盡乎元氣之虛脫也。”故臨床治療膿毒癥中后期、膿毒休克，當益氣斂陰固脫與瀉熱解毒并舉，方能較好地控制膿毒休克。

對氣陰兩虛、熱毒互結為主要表現的膿毒休克，應當扶正益氣斂陰、通腑泄熱解毒。加味生脈散可益氣斂陰固脫，方中人參甘溫，可益元氣，補肺氣，生津液，是為君藥，麥門冬甘寒，可養陰清熱，潤肺生津，用以為臣，人參麥冬合用，則可益氣養陰，功能益彰，而五味子酸溫，可斂肺止汗，生津止渴，為佐藥，三藥合用，一補一潤一斂，可益氣養陰，生津止渴，斂陰止汗，使氣復津生，汗止陰存；大黃可通腑泄熱解毒，佐以辛熱之附子，寒熱合用，可防止大黃因苦寒泄瀉太過使本已耗傷之津液、陰血耗竭而“亡陰”，同時“陽”藥附子可溫壯真陽、回陽救逆，陽氣外達則冷汗出、四肢厥冷自止。現代藥理學研究發現，生脈散能夠降低膿毒血癥患者的IL-6、TNF-α、降鈣素原（PCT）、血清C反應蛋白（CRP）、NO、ET-1等炎癥因子水平，升高IL-10及T淋巴細胞CD4+/CD8+水平，改善全身炎癥反應及增強機體免疫力［11］。有研究顯示，用大黃保留灌腸能夠降低膿毒血癥患者的血管通透性，形成胃腸黏膜保護屏障、避免細菌移位從而防治多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）、改善病人預后[12]。研究顯示，人參與附子的提取物制成的參附注射液具有降低膿毒血癥患者血清胱抑素C、血清Cr、尿素氮等水平，對膿毒性休克所致的急性腎損傷具有保護作用[13]。本研究發現，加味生脈散不僅能夠降低膿毒性休克合并急性腎損傷的生物標記物水平，還可以改善反映膿毒癥病情嚴重程度的APACHEⅡ及SOFA評分，表明加味生脈散能改善膿毒性休克合并AKI患者的病情。

綜上所述，加味生脈散在改善膿毒性休克合并AKI患者病情及腎功能損傷方面具有一定的作用。但因本研究樣本有限，需要更大規模的隨機對照試驗加以證實。