參附湯合生脈散治療膿毒癥休克陰竭陽脫證

黃元慶，周明亮，周皓嵐

（1.四川省巴中市中醫院重癥醫學科，四川 巴中 636000；2.四川省巴中市中醫院普外科，四川 巴中 636000）

膿毒癥是指因感染引起宿主反應失調導致的全身炎癥反應綜合征，由其繼發的多器官功能障礙、嚴重膿毒癥及膿毒癥休克是導致患者病死的重要原因[1]。隨著臨床對膿毒癥診斷治療和發病機制研究的不斷深入，膿毒癥的診療系統方案得到不斷完善，但其臨床發病率仍呈現升高的趨勢[2]。現代醫學治療膿毒癥休克主要采用早期抗感染治療、血管活性藥物應用、液體復蘇及器官支持等手段，但由于本病患者存在多器官功能障礙和多系統功能紊亂，單純采用西醫治療效果不理想。因此，在西醫治療基礎上聯合中醫藥等有效治療措施，中西醫攜手治療膿毒癥休克顯得尤為必要[3]。《膿毒癥中西醫結合診治專家共識》（2013年）中提出了以“四證四法”為主的中西醫結合治療膿毒癥的理論，在臨床實踐中被證實有確切的療效[4]。近年來，臨床對“四證四法”的內涵有了新的闡述，認為毒熱證向急性虛證的轉化是膿毒癥病情進展的重要標志。因此，早期阻斷毒熱證向急性虛證的轉化是治療和預防膿毒癥休克的關鍵，臨床建議及時足量應用活血化瘀及扶正固本藥物以阻止膿毒癥病情發展[5-6]。參附湯有益氣回陽固脫之功，主治元氣大虧、陽氣暴脫證；生脈散有益氣養陰固脫之功，是益心復脈的代表方之一。本研究將二方相合用于膿毒癥休克陰竭陽脫證的治療中，探討本方在本病中的治療效果。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年2月－2021年2月在我院住院治療的膿毒癥休克患者110例，采用隨機數表法分為觀察組與對照組，各55例。觀察組，男35例，女20例；年齡43～74歲，平均（58.5±5.6）歲；感染類型：肺部重癥感染27例，泌尿系統感染15例，腹腔感染10例，血源性感染3例。對照組，男37例，女18例；年齡42～73歲，平均（58.3±5.4）歲；感染類型：肺部重癥感染28例，泌尿系統感染14例，腹腔感染9例，血源性感染4例。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標準

西醫診斷符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》對膿毒癥休克標準[7]：1）對感染或者疑似感染者，當膿毒癥相關序貫器官衰竭（SOFA）評分較基線升高超過2分，則診斷為膿毒癥；2）使用床旁快速SOFA標準識別重癥患者，若符合qSOFA標準中2項或以上時，應進一步評估是否合并臟器功能障礙；3）膿毒癥休克是指在膿毒癥基礎上，存在持續的低血壓，在給予充分的液體復蘇后仍需借助血管活性藥物維持平均動脈壓（≥65 mm Hg）（1 mm Hg≈0.133 kPa）和血乳酸濃度（＞2 mmol·L-1）。中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中“膿毒癥休克-陰竭陽脫證”標準[8]：神情淡漠，瞳仁散大，口張目呆，舌卷囊縮，面色晦暗，身冷如冰，手足逆冷，尿少，下利清谷，低熱煩躁，口渴喜飲，心悸多汗，舌淡或絳，舌苔厚或少苔，舌面少津，脈細數微欲絕。

1.3 納入與排除標準

納入標準：1）年齡18～75歲；2）符合上述膿毒癥休克西醫診斷標準及中醫辨證標準；3）均自愿參加臨床試驗，簽署知情同意書。排除標準：1）合并心腦血管、腎、肝及造血系統等嚴重的原發性疾病者；2）合并惡性腫瘤、結締組織病、自身免疫性疾病及嚴重營養不良者；3）近期使用免疫抑制劑治療者；4）各種疾病終末階段者；5）對本研究中的藥物有過敏反應者。

1.4 治療方法

對照組采用西醫治療方法，包括早期規范抗感染治療、液體復蘇及血管活性藥物的使用；經充分治療后血流動力學仍不穩定者，加用激素治療；嚴格控制血糖；規范使用器官支持手段等。觀察組在對照組基礎上給予參附湯合生脈散治療，方藥組成：麥冬30 g，人參20 g，五味子15 g，附片10 g。由我院制成免煎顆粒，每日1劑，分3次口服或灌胃。

1.5 觀察指標

1.5.1 治療前后主要癥狀體征變化 統計血管活性藥總量、受損器官數目、維持血壓穩定時間、ICU住院時間及28 d病死率。

1.5.2 主要臨床指標 于治療前和治療后3 h、12 h、24 h、48 h、72 h采集動脈血3 mL，使用血乳酸檢測儀（購自上海博鈺醫療設備有限公司）檢測血乳酸水平與動脈血氧分壓（PaO2），計算氧合指數（PaO2/FiO2）。使用橈動脈置管檢測平均動脈壓（MAP），使用心電監護儀監測心率（HR），留置導尿管，記錄各時段尿量。

1.5.3 量表評分 收集記錄患者治療前后急性生理和慢性健康評分II（APACHEII）評分和序貫器官衰竭評價量表（SOFA）評分。

1.5.4 臨床療效 參照文獻[8]中擬定標準。顯效：治療后6 h內患者血壓升高，或血管活性藥物使用量明顯減少，治療后12 h內休克癥狀緩解，四肢溫度回升，神志逐漸清晰，尿量每小時＞0.5 mL·kg-1，或治療后24 h內停止使用血管活性藥物，病情趨于穩定；有效：治療后12 h血壓升高，或血管活性藥物使用量明顯減少，治療后24 h內休克癥狀緩解，四肢溫度回升，神志逐漸清晰，尿量每小時＞0.5 mL·kg-1，或治療后48 h內停止使用血管活性藥物，病情趨于穩定；無效：治療后48 h內血壓、休克等均無改善。總有效率=顯效率+ 有效率。

1.5.5 安全性分析 記錄2組不良反應發生狀況。

1.7 統計學方法

采用SPSS 23.0進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，數據呈正態分布，方差齊時采用t檢驗，方差不齊時采用校正t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后主要癥狀體征變化比較

見表1。

表1 2組治療前后主要癥狀體征變化比較（±s，n= 55）

表1 2組治療前后主要癥狀體征變化比較（±s，n= 55）

注：與對照組比較，# P＜0.05

組別 血管活性藥使用總量/mg 受損器官數目/個 維持血壓穩定時間/h ICU住院時間/d 28 d病死率//%觀察組 815.38±36.61# 2.13±0.62# 51.18±5.33# 7.12±1.13# 40.00#對照組 919.55±41.48 2.61±0.74 78.24±5.37 12.07±1.55 54.55

2.2 2組治療前后主要臨床指標變化比較

見表2。

表2 2組治療前后主要臨床指標變化比較（±s，n= 55）

表2 2組治療前后主要臨床指標變化比較（±s，n= 55）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 血乳酸/（mmol·L-1） PaO2/FiO2/（mm Hg） MAP/（mm Hg） HR/（次·min-1） 尿量/mL觀察組治療前 9.33±1.39 187.61±22.56 52.58±5.38 121.01±12.45 20.49±3.79治療后3h 5.45±0.95#△ 225.87±23.61#△ 64.78±5.41#△ 108.19±7.44#△ 35.29±3.33#△治療后12h 2.96±0.83#△ 256.78±25.26#△ 76.61±5.67#△ 102.11±7.66#△ 47.22±4.95#△治療后24h 2.21±0.79#△ 269.79±26.77#△ 81.44±5.79#△ 95.01±5.24#△ 54.24±5.01#△治療后48h 1.77±0.71#△ 280.09±27.89#△ 91.25±6.02#△ 90.13±5.15#△ 62.78±5.05#△治療后72h 1.32±0.51#△ 295.66±37.81#△ 96.88±7.01#△ 85.08±6.07#△ 69.22±5.07#△對照組治療前 9.37±1.41 189.67±22.19 52.54±5.31 122.28±12.42 20.31±3.42治療后 3h 7.89±1.30# 196.57±22.27# 59.68±5.60# 115.40±7.25# 30.07±3.46#治療后12h 5.56±1.25# 211.30±23.08# 65.29±5.66# 108.60±5.69# 36.27±3.55#治療后24h 4.37±1.21# 224.67±23.37# 71.69±5.71# 100.19±5.17# 45.11±3.47#治療后48h 2.25±0.80# 231.33±25.60# 80.25±6.03# 95.66±5.23# 57.89±4.19#治療后72h 1.79±0.72# 241.59±33.17# 89.67±6.11# 90.03±6.11# 63.07±4.92#

2.3 2組治療前后APACHEII評分與SOFA評分比較

見表3。

表3 2組治療前后APACHEII與SOFA評分比較（±s，n = 55） 分

表3 2組治療前后APACHEII與SOFA評分比較（±s，n = 55） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 APACHEII SOFA觀察組 治療前 21.33±3.52 8.55±1.13治療后 11.45±1.71#△ 4.21±0.63#△對照組 治療前 21.30±3.51 8.53±1.12治療后 15.57±1.79# 6.40±0.81#

2.4 2組臨床療效結果比較

見表4。

表4 2組臨床療效結果比較（n= 55） 例

2.5 2組安全性比較

治療期間，觀察組發生惡心2例，皮疹2例，不良反應發生率為7.27%（4/55）；對照組發生惡心3例，嘔吐2例，皮疹3例，不良反應發生率為14.54%（8/55）。2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。2組不良反應癥狀均較輕微，不影響治療，停藥后均自行消失。

3 討論

據統計，全球每年膿毒癥的發病人數超過1 900萬，病死率超過25%，存活者中大部分遺留不同程度的認知功能障礙[9-10]。膿毒癥休克是在膿毒癥發病基礎上，隨著病情進展引起的休克，其病因復雜，目前多認為是外周血管出現病理性擴張，引起可循環血液容量不足，心臟功能受到抑制，進而引發多種不良癥狀[11]。現代醫學研究認為，膿毒癥休克的發病機制是嚴重膿毒癥患者體內炎癥反應失控，可循環血液容量下降，給予足量的液體復蘇仍無法糾正持續的低血壓狀態，進而引起全身組織器官灌注壓下降，機體內產生大量的炎性機制、氧自由基及內毒素，細胞溶酶體膜遭到破壞，釋放出大量的蛋白酶，血管內皮細胞功能受到損害，誘發血管舒縮功能障礙，最終引發膿毒癥休克[12]。西醫臨床對于膿毒癥的治療主要是抗感染和液體復蘇等對癥治療，對膿毒癥休克的治療除以上治療措施外，還配合應用血管活性藥物，以提升血壓，改善器官組織血液灌注，膿毒癥休克患者的病死率并未得到明顯改觀。多器官功能衰竭通常是導致本病患者死亡的主要原因，嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的治療方法仍需進一步完善。

根據膿毒癥休克患者的臨床癥狀和特征，可將其歸屬中醫“脫證”“厥證”“厥脫證”等疾病范疇，臨床表現主要為昏厥、身冷如冰、手足逆冷、面色晦暗、少尿、皮膚花斑，脈細數微欲絕。中醫認為，本病病因主要為外感邪氣，因膿毒癥屬中醫外感熱邪疾病范疇，故膿毒癥休克多為外感熱邪[13]。熱邪入內，早期患者體內邪毒熾盛，毒熱結于體內；中期津液耗損，陰血不足，陰損及陽，陰虛不能斂陽，導致陽虛無力運行氣血；晚期津液耗竭，陽氣生化無本，引起亡陽。根據中醫辨證論治，膿毒癥休克即膿毒癥進入脫證、臟竭證階段，根據不同癥狀，可分為陰脫、陽脫、陰竭陽脫等證。陰竭陽脫證主要表現為神情淡漠，瞳仁散大，口張目呆，舌卷囊縮，面色晦暗，身冷如冰，手足逆冷，尿少，下利清谷，低熱煩躁，口渴喜飲，心悸多汗，舌淡或絳，舌苔厚或少苔，舌面少津，脈細數微欲絕。本研究選擇陰竭陽脫證型進行研究，方選參附湯合生脈散。參附湯由人參和附子組成，人參有復脈固脫、大補元氣、安神益智、生津止渴、補脾益肺等功效；附子有補火助陽、回陽救逆及散寒止痛等功效。《醫宗金鑒·刪補名醫方論》中指出，補先天之氣無如附子，補后天之氣無如人參。參附湯雖用藥簡單，但人參和附子相伍，上能助心陽，中能健脾胃，下能補腎陽，發揮益氣回陽固脫之功，對陽氣暴脫引起的厥脫癥具有顯著的療效。生脈散由人參、麥冬及五味子組成，方中人參大補元氣、補脾益肺、生津安神，麥冬潤肺清心、養陰益胃，五味子補腎養心、益氣生津、收斂固津。三藥配伍，發揮益氣養陰固脫之功。參附湯和生脈散合用，共奏回陽救逆、益氣斂陰之功，適用于膿毒癥休克陰竭陽脫證。現代藥理學研究表明，人參具有抑制血小板凝聚、改善局部微循環、增強心肌收縮力、預防心源性休克、擴張血管、升壓、抑菌、抗炎、抗氧化、鎮靜及提高機體免疫力等作用[14-15]；附子具有強心作用，對休克、心力衰竭均具有顯著的治療效果。附子還具有舒張血管、促進血液流動、增加血流量、改善局部微循環、抗炎、鎮痛及調節機體免疫力的作用[16]；麥冬具有改善血液循環、抑制炎癥反應、抑制心肌缺血及增強機體免疫力的作用[17]；五味子具有鎮靜、抑制血小板凝聚、抗血栓形成、抑菌、抗炎、增強機體免疫力及改善器官功能障礙的作用[18]。參附湯合生脈散對內毒素無直接對抗作用，但對內毒素引起的膿毒癥休克具有顯著的防治作用，其可能是通過增強機體免疫力、促進機體組織損傷和功能障礙恢復及改善機體應激狀態等途徑來實現的，這為參附湯合生脈散治療膿毒癥休克提供了重要的臨床理論基礎。

本研究結果顯示，在常規西醫治療基礎上聯合參附湯合生脈散治療后，觀察組在降低血乳酸、HR水平，提高PaO2/FiO2、MAP及增加尿量方面與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。可見參附湯合生脈散在糾正膿毒癥休克癥狀、升壓、增加尿量及保護臟器功能方面具有顯著優勢。觀察組血管活性藥總量、受損器官數目、維持血壓穩定時間、ICU住院時間及28 d病死率均明顯低于對照組（P＜0.05），說明使用參附湯合生脈散能夠減少血管活性藥物使用劑量，減少受損器官數目，縮短血壓維持穩定時間和ICU住院時間，促進臟器功能恢復。據國外文獻報道，膿毒癥休克APACHEII評分為20～30分的患者臨床病死率約50%[19-20]。本研究結果顯示，觀察組28 d死亡率為40%，明顯低于對照組的54.55%，同時低于國外文獻報道的病死率，說明參附湯合生脈散在改善膿毒癥休克患者臨床預后具有顯著優勢。本研究結果還提示，針對膿毒癥休克，在過量使用血管活性藥物或液體復蘇治療后可能引起眾多不良反應的現狀下，聯合中醫中藥治療，可為本病的防治工作拓展新思路。