扶正解毒消積方對原發(fā)性肝癌患者肝動脈化療栓塞術(shù)后肝功能及不良反應(yīng)的影響※

李 斌 劉 遙 馮 穎 王憲波

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015)

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度高，病情進展快，預(yù)后差。世界范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌病死率位列第三[1-2]，我國原發(fā)性肝癌病死率位列第二[3-4]。原發(fā)性肝癌早期診斷困難，大部分患者在確診時已失去手術(shù)機會，原發(fā)性肝癌患者90%的血供來自肝動脈，因此肝動脈化療栓塞術(shù)成為無手術(shù)機會患者的最主要治療方式之一。但介入治療主要是基于化療、栓塞之上展開的治療，術(shù)后易出現(xiàn)肝功能損害及其他不良反應(yīng)，對介入治療的療效產(chǎn)生影響[5]。

中醫(yī)藥作為原發(fā)性肝癌治療的重要輔助手段，其優(yōu)勢在于可減少手術(shù)及放、化療的不良反應(yīng)，改善肝功能，延長生存時間，提高生活質(zhì)量，緩解疼痛[6-8]。2016年2月至2021年2月，我們在肝動脈化療栓塞術(shù)后應(yīng)用扶正解毒消積方治療原發(fā)性肝癌 56例，并與單純應(yīng)用肝動脈化療栓塞術(shù)治療64例對照，觀察對患者肝功能及不良反應(yīng)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[9]。中醫(yī)診斷參照《周仲瑛實用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[10]中積聚氣陰兩虛、毒瘀蘊積證，主癥:倦怠乏力，右脅脹悶或刺痛。次癥:脘腹脹滿，納呆食少，大便溏，黏滯不爽，面色晦黯，脅下積塊，皮膚蛛絲紋縷。舌脈：舌下脈絡(luò)迂曲，舌質(zhì)黯紅，有瘀點，苔白膩或白燥，脈弦細或弦滑或弦澀。具備主癥2項、次癥3項，即可診斷。

1.1.2 納入標準 符合上述診斷標準及辨證標準；臨床資料及影像學(xué)資料均完整；存在典型疾病影像學(xué)表現(xiàn)；定期復(fù)查，依從性良好；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 由其他腫瘤轉(zhuǎn)移的肝癌患者；合并其他惡性腫瘤患者；手術(shù)治療及服用靶向藥物者；妊娠期及哺乳期者。

1.2 一般資料 全部120例均為我院中西醫(yī)結(jié)合中心原發(fā)性肝癌住院患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組56例，男41例，女15例；年齡39～81歲，平均(58.82±9.58)歲；巴塞羅那(BCLC)分期[11]：A期38例，B期13例，C期5例；肝功能Child-Pugh分級[12]：A級44例，B級12例。對照組64例，男47例，女17例；年齡34～80歲，平均(57.22±10.04)歲；BCLC分期：A期37例，B期19例，C期8例；肝功能Child-Pugh分級：A級47例，B級17例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 病例確診后即采用肝癌介入治療，即肝動脈化療栓塞術(shù)。在彩超引導(dǎo)下，采用Seldinger穿刺法。常規(guī)消毒、鋪巾、局麻、穿刺右側(cè)股動脈成功后，股動脈內(nèi)置血管鞘，將5F肝管插入腹腔干并連接高壓注射器后造影，對腫瘤位置、直徑、形態(tài)、供血等情況進行全面探查，分別選擇肝左、肝右動脈插入微導(dǎo)管，根據(jù)患者病灶直徑和耐受情況將注射用洛鉑(海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20080359)20～40 mg，鹽酸表柔比星注射液(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20000496)40～60 mg，分別加入100 mL注射用水中注入導(dǎo)管內(nèi)化療。應(yīng)用Embosphere栓塞微粒球(麥瑞通醫(yī)療器械有限公司)0.5～1.0 mL栓塞載瘤血管網(wǎng)。肝素鈉注射液(常州千紅生化制藥股份有限公司，國藥準字H32022088)2 mL溶入0.9%氯化鈉注射液20 mL中，沖管后再次造影確定腫瘤竇完全栓塞后拔管、撤鞘，穿刺點用血管外穿刺封閉器加壓包扎。每6～8周復(fù)查影像學(xué)，根據(jù)影像學(xué)結(jié)果明確腫瘤進展情況，確定再次肝動脈化療栓塞術(shù)時間，每位患者治療1～4次,觀察期為9個月。

1.3.2 治療組 在肝動脈化療栓塞術(shù)后加用扶正解毒消積方。藥物組成：黨參15 g，生黃芪15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，沙參15 g，麥冬15 g，當(dāng)歸15 g，熟地黃15 g，重樓10 g，莪術(shù)10 g，法半夏9 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚餐后30 min服用，3個月為1個療程，治療3個療程。

1.4 觀察指標及方法 ①分別于治療前及每次肝動脈化療栓塞術(shù)后3、7 d復(fù)查肝功能指標，本研究只對治療前及療程結(jié)束后3、7 d肝功能指標進行對比分析。采集2組患者晨起空腹肘靜脈血，應(yīng)用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測肝功能指標血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBiL)、白蛋白(Alb)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)。ALT、TBiL檢測試劑盒均購自富士膠片和光純耀(上海)化學(xué)有限公司，ALB、GGT檢測試劑盒均購自北京利德曼生化股份有限公司。②觀察2組患者第1次肝動脈化療栓塞術(shù)后發(fā)熱、嘔吐、疼痛發(fā)生情況。③觀察2組患者腫瘤無進展生存期(首次肝動脈化療栓塞術(shù)時間為計算起點，影像學(xué)提示腫瘤復(fù)發(fā)時間為計算終點)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前及療程結(jié)束后3、7 d肝功能指標比較 治療組療程結(jié)束后3 d ALT、TBiL水平均高于本組治療前(P<0.05)，療程結(jié)束后7 d ALT水平高于本組治療前(P<0.05)；對照組療程結(jié)束后3、7 d ALT、TBiL、GGT水平均高于本組治療前(P<0.05)。治療組療程結(jié)束后3、7 d ALT、TBiL、GGT水平均低于對照組同期(P<0.05)；2組治療前與治療后3、7 d ALB水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前及療程結(jié)束后3、7 d肝功能指標比較

2.2 2組第1次肝動脈化療栓塞術(shù)后發(fā)熱、嘔吐、疼痛發(fā)生率比較 治療組術(shù)后發(fā)熱、嘔吐發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，2組第1次肝動脈化療栓塞術(shù)后疼痛發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組第1次肝動脈化療栓塞術(shù)后發(fā)熱、嘔吐、疼痛發(fā)生率比較 例(%)

2.3 2組腫瘤無進展生存期比較 治療組腫瘤無進展生存期高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組腫瘤無進展生存期比較 例

3 討論

研究表明，原發(fā)性肝癌的發(fā)生與乙型肝炎病毒感染、肝硬化、黃曲霉素及亞硝胺類物質(zhì)等因素相關(guān)[11-12]。活動性肝炎的存在使肝臟反復(fù)發(fā)生壞死性炎癥和再生，伴隨大量的有絲分裂，進而引起基因突變，發(fā)生肝癌。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)是原發(fā)性肝癌非手術(shù)治療的首選療法[13-14]，是將導(dǎo)管選擇性插入患者腫瘤供血靶動脈中，注入化療栓塞劑，閉塞靶動脈，從而阻斷腫瘤供血，使腫瘤組織缺血缺氧、營養(yǎng)因子缺乏而壞死，同時又具有局部化療作用。此外，化療藥物經(jīng)瘤體首過后又可進入引流淋巴管和引流靜脈，抑制惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移擴散[15-16]。但由于血管栓塞及化療藥物、碘油栓塞劑藥物毒性強，往往會損傷肝組織，引起患者術(shù)后肝功能下降，甚者可造成嚴重肝功能障礙，影響預(yù)后[17-19]。故術(shù)后及時給予患者有效的輔助治療減輕肝臟炎性反應(yīng)具有重要意義。

原發(fā)性肝癌屬中醫(yī)學(xué)積聚、痞塊、肝積、虛勞等范疇。《諸病源候論·虛勞病諸候》指出“虛勞之人，陰陽傷損，血氣凝澀，不能宣通經(jīng)絡(luò)，故積聚于內(nèi)也”。劉完素《黃帝素問宣明論方》認為“五臟之氣虛，而內(nèi)外諸邪所侵，故留稽不行，遂成積聚”。中醫(yī)學(xué)認為，原發(fā)性肝癌的發(fā)病多與正氣虧虛、邪毒內(nèi)侵、氣滯血瘀、肝腎陰虛相關(guān)。正氣不足，易受邪毒，正氣虧虛不能鼓邪外出，阻遏中焦，脾胃虛弱，健運失司，病邪久戀，耗氣傷陰，氣血運行不暢，傷氣耗陰，氣滯血瘀，絡(luò)脈壅塞，搏結(jié)成塊，發(fā)為肝癌。氣陰兩虛為本，毒瘀蘊積為標。化療藥物和栓塞劑屬熱毒之邪，血遇熱成瘀，瘀熱搏結(jié)，毒熱內(nèi)盛，蒸達于外，則見壯熱[20]。介入治療可進一步加重氣陰兩虛，毒瘀蘊積。基于原發(fā)性肝癌正虛邪實的病機，以扶正、解毒、消積、化瘀為治法，我們臨床應(yīng)用扶正解毒消積方。方中黃芪補氣扶正，為君藥。黨參、茯苓、白術(shù)為四君子湯，補氣健脾，正氣日漸充足，則“邪無所傷”，沙參、麥冬、當(dāng)歸、熟地黃取一貫煎之意，補血養(yǎng)陰，生津柔肝，此7味藥共為臣藥，其中熟地黃易生地黃，目的在于增強滋陰補血、補益肝腎作用。重樓制約黃芪溫燥之性，莪術(shù)辛散苦泄溫通，破血行氣，消積軟堅，半夏消痞散結(jié)，此3味藥為佐藥。全方攻補兼施，益氣扶正，解毒祛瘀。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪可明顯增強機體的免疫功能，有改善和再生肝細胞功能的作用[21-22]。重樓有解熱鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗炎作用[23]。莪術(shù)能改善正常肝組織血液循環(huán)，維持肝組織正常代謝，達到抗炎保肝和促進肝細胞再生的作用[24]。

本研究結(jié)果顯示，治療組療效結(jié)束后3、7 d ALT、TBiL、GGT水平均低于對照組(P<0.05)，提示扶正解毒消積方可減輕肝臟炎癥，改善肝功能。治療組第1次肝動脈化療栓塞術(shù)后發(fā)熱、嘔吐發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，提示扶正解毒消積方中清熱解毒藥物可減輕術(shù)后炎性反應(yīng)，降低發(fā)熱發(fā)生率，健脾益氣藥物可減輕消化道癥狀，降低嘔吐發(fā)生率。治療組腫瘤無進展生存期高于對照組(P<0.05)，提示扶正解毒消積方可使原發(fā)性肝癌患者無進展生存期明顯延長。

綜上所述，扶正解毒消積方能改善原發(fā)性肝癌肝動脈化療栓塞術(shù)后患者肝功能，減少患者機體毒性作用，減少發(fā)熱、嘔吐、疼痛癥狀，改善生活質(zhì)量，延長無進展生存期，從而控制病情進展，值得臨床推廣應(yīng)用。