膈下逐瘀湯加減治療氣滯血瘀型原發性肝癌近期療效及對肝功能、血清腫瘤標志物的影響

馬春雷 李方玲 閆軍堂

(1.北京老年醫院中醫科，北京 100095；2.北京中醫藥大學經方中心，北京 100029)

原發性肝癌是常見的惡性腫瘤，主要出現在肝細胞和肝膽管內，臨床表現為腹脹、肝區疼痛及全身乏力，病情嚴重者可伴有黃疸、上消化道出血和低熱癥狀，晚期可有肝外轉移，對患者生命造成威脅[1-3]。目前,臨床尚無根治此病的方法，手術可切除腫瘤組織，控制疾病進展，但成功率不高，對患者預后改善不明顯。氣滯血瘀證為原發性肝癌的主要證型，由肝氣郁結，氣血瘀滯所致，應以行氣活血，化瘀消積為治療原則[4-5]。膈下逐瘀湯出自《醫林改錯》，活血祛瘀、破癥消結作用明顯，多用于治療肝郁氣結、瘀血阻滯所致的病證[6]。本研究在化療的基礎上加用膈下逐瘀湯治療氣滯血瘀型原發性肝癌48例,并與化療治療48例對照觀察,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年2月至2021年10月北京老年醫院腫瘤科住院的氣滯血瘀型原發性肝癌患者96例，采用奇偶數法平均分為2組。治療組48例，男23例，女25例；年齡42～80歲，平均(61.72±7.54)歲；病程5～20個月，平均(11.98±2.32)個月；肝細胞肝癌47例，肝內膽管細胞癌1例；肝功能Child-Pugh分級[1]：A 級 33 例，B 級 15 例；中國肝癌分期方案(China liver cancer staging，CNLC)分期[1]:Ⅰa期11例,Ⅰb期 12 例,Ⅱa期8例,Ⅱb 期6例,Ⅲa 期6例，Ⅲb期5例。對照組48例，男27例，女21例；年齡40～85歲，平均(62.37±7.18)歲；病程6～18個月，平均(11.72±2.12)個月；肝細胞肝癌46例，肝內膽管細胞癌2例；肝功能Child-Pugh分級：A 級 31例，B 級 17 例；CNLC分期：Ⅰa期10例，Ⅰb期13例，Ⅱa期8例，Ⅱb期7例，Ⅲa期7例，Ⅲb期3例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷：根據《原發性肝癌診療規范(2017年版) 》[7]，結合病史、臨床癥狀、腫瘤標志物、影像學檢查及病理學檢查確診。中醫診斷：依據《肝癌中西醫綜合治療》[8]、《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]辨證為氣滯血瘀型。主癥：肝區脹痛或刺痛；次癥：痛如針刺，可轉移至背部，夜間更甚；兼癥：腹脹，食欲不振，疲乏倦怠，大便溏??；舌脈：舌有瘀點或瘀斑，苔薄白或薄黃，脈沉細或弦澀。

1.2.2 納入標準 年齡>18歲；對本研究所用方法可耐受；預計生存期在1年以上；意識狀態良好，主動配合治療；肝功能Child-Pugh分級A、B級；未經其他方法治療；患者均知情同意本研究的治療方案，自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 心、腎等重要臟器病變嚴重者；正在接受其他治療者；資料不完整，研究進展不順利者；合并有其他腫瘤、嚴重的血液系統疾病、嚴重感染及其他器質性病變者；合并患有導致肝功能障礙的其他疾病者；合并重大精神疾患不能配合完成研究。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予FOLFOX4方案化療。注射用奧沙利鉑(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093487)85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250～500 mL中靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000584)200 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，第1～2天；氟尿嘧啶注射液(悅康藥業集團有限公司，國藥準字H11020237)200 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液100 mL中靜脈推注，然后以600 mg/m2加入5%葡萄糖注射液140 mL中持續泵入(5 mL/h)，連續22 h，第1～2天。14 d為1個化療周期，共治療4個周期。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加膈下逐瘀湯加減。藥物組成：當歸、川芎各15 g，赤芍、桃仁、牡丹皮、紅花各10 g，郁金、香附、柴胡、炙甘草各6 g。加減：頭暈者加菊花、天麻各10 g；發熱者加生地黃20 g；腹脹者加川楝子、木香各10 g；腰膝痠軟者加杜仲30 g；黃疸者加茵陳30 g、虎杖20 g；嘔吐者加竹茹、黃連各10 g。每日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次溫服，連續服用8周。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 腫瘤標志物水平 分別于治療前、后抽取2組患者空腹肘靜脈血3～5 mL，離心處理(速度、時長和半徑分別為3500轉/min、10 min和14 cm)，取上層清液待檢。采用放射免疫法(美國雅培公司生產的免疫發光流水線及配套試劑)測定甲胎蛋白、癌胚抗原水平。

1.4.2 肝功能指標 按照1.4.1項方法采血、離心處理，采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測總膽紅素(TBiL)、直接膽紅素(DBiL)、白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、γ-谷氨酰轉移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)的水平。

1.5 近期療效標準 完全緩解：肝功能指標均得到明顯改善，經CT掃描可見病灶完全消失；部分緩解：病灶面積縮減50%以上，連續28 d內未出現新病灶；穩定：原有病灶未繼續擴大，也無縮小跡象；進展：與原有病灶比較，現有病灶面積增加25%以上，或出現新病灶[10]。總緩解率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組近期療效比較 治療組總緩解率為56.25% (27/48) ,對照組總緩解率為33.33%(16/48)，2組總緩解率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組高于對照組。見表1。

表1 2組近期療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后血清腫瘤標志物水平比較 治療后2組血清甲胎蛋白及癌胚抗原水平均較本組治療前降低，且治療組均低于對照組，比較差異均有統計學意(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

2.3 2組治療前后肝功能指標水平比較 治療后，2組TBiL、DBiL、ALT、GGT、ALP水平均較本組治療前下降，ALB水平均較本組治療前升高，且治療組TBiL、DBiL、ALT、GGT、ALP水平均低于對照組，ALB水平高于對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后肝功能指標水平比較

3 討論

原發性肝癌在惡性腫瘤中的發生率和致死率都比較高。手術切除是其首選治療手段，但多數患者就診時已為中晚期，失去了手術機會。目前，臨床主要是通過化療緩解癥狀，延緩其進展。奧沙利鉑屬于第3代鉑類抗癌藥，有較強的DNA結合作用，且細胞毒性更強，其與亞葉酸鈣和氟尿嘧啶組成的FOLFOX4化療方案在臨床上已用于多種癌癥的治療，如腸癌、胃癌等，對原發性肝癌也有較好的療效[11]。但此方案需同時予以多種藥物，在殺滅腫瘤細胞的同時，也會導致毒副反應，增加患者不適感，降低患者耐受性，臨床應用有一定的局限[12-13]。

原發性肝癌屬中醫學肝積、積聚、鼓脹、黃疸等范疇[14]，氣滯血瘀是其最常見的證型，認為此病是由于長期情志不暢，肝郁氣滯，瘀血內停，壅塞脈絡，蘊于肝臟，日久成為有形之腫瘤[15]。膈下逐瘀湯加減方中柴胡、香附疏肝理氣；紅花、桃仁活血化瘀；郁金、當歸、川芎、赤芍理氣活血，化瘀止痛；牡丹皮活血化瘀，清熱涼血；甘草行氣止痛，調和諸藥[16]。本研究結果顯示，治療組總緩解率高于對照組(P<0.05)?？梢婋跸轮痧鰷訙p治療氣滯血瘀型原發性肝癌能提高近期臨床療效。

ALP在肝內廣泛分布，對診斷肝內占位性病變、肝外膽道梗阻等疾病具有意義，與正常人相比較，肝癌患者ALP水平明顯上升。GGT廣泛分布于人體腎、胰和肝等組織中，正常生理狀態下，以肝臟為主要來源，主要分布于分泌和吸收功能都比較強的細胞膜中，既可與細胞膜結合，也可溶于肝臟。ALP和GGT的水平可以直接反映肝功能變化。TBiL、DBiL、ALT及ALB也是反映肝功能的常見指標。本研究結果顯示，治療后治療組TBiL、DBiL、ALT、ALP和GGT水平均低于對照組(P<0.05)，ALB水平高于對照組(P<0.05)。證實膈下逐瘀湯加減方可改善氣滯血瘀型原發性肝癌患者的肝功能，減輕膽汁淤積。產生該結果的原因可能與該方中多種藥物如當歸、牡丹皮、赤芍等能夠抑制血小板聚集，改善局部血液循環，保護肝功能等有關[17-18]。

甲胎蛋白是一種胚胎性相關蛋白，主要在胎兒肝臟內合成，胎兒出生18個月后其水平逐漸下降。正常狀態下成人血清中甲胎蛋白水平較低，而在肝細胞癌變條件下其水平顯著升高，對原發性肝癌診斷的敏感性和特異性都比較高，其水平越高提示病情越嚴重，是我國原發性肝癌相關指南中推薦的血清學腫瘤標志物[7]。癌胚抗原是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于內胚層細胞分化而來的癌癥細胞表面，是細胞膜的結構蛋白，目前已被證實是一種廣譜性的腫瘤標志物，對原發性肝癌的早期篩查和確診有重要參考意義[19]。本研究結果顯示，治療后治療組甲胎蛋白及癌胚抗原水平低于對照組(P<0.05)，提示膈下逐瘀湯加減可使腫瘤標志物水平下降，改善預后作用明顯。

綜上所述，在氣滯血瘀型原發性肝癌患者的治療中使用膈下逐瘀湯加減，療效好，可改善肝功能，也可降低腫瘤標志物水平，有推廣價值。