四逆萸連湯治療內鏡陽性肝胃郁熱型胃食管反流病的臨床療效評價

李勇 仲璨 李慧麗 秦俊嶺 李成偉 王福琴

胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease,GERD)是消化內科常見疾病,嚴重影響患者生活質量,并可能出現食管出血、梗阻、癌變以及食管外并發癥如慢性咳嗽、哮喘等疾病。為證實本院脾胃病科經驗方四逆萸連湯治療該病的臨床療效,本研究選擇86 例內鏡陽性肝胃郁熱型胃食管反流病作為研究對象進行分析,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年10 月～2020 年7 月到德州市中醫院脾胃病專科就診的86 例內鏡陽性肝胃郁熱型胃食管反流病患者作為研究對象。將患者采用隨機數字表法分為治療組(42 例)與對照組(44 例)。治療組患者中男26 例,女16 例；年齡18～72 歲,平均年齡(54.42±11.17)歲；病程最長6 年,最短1 個月。對照組患者中男28 例,女16 例；年齡18～70 歲,平均年齡(52.27±15.16)歲；病程最長5.6 年,最短1 個月。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n,±s)

表1 兩組患者一般資料比較(n,±s)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《2020 年中國胃食管反流病專家共識意見》中的診斷標準制定：①有胃食管反流病癥狀：包括泛酸、燒心、胸骨后燒灼樣不適及其他不典型癥狀；食管外癥狀包括食管反流所致的咳嗽、咽喉炎、哮喘等。②質子泵抑制劑(PPI)診斷性治療癥狀明顯改善(洛賽克試驗陽性)。③內鏡檢查：內鏡下顯示食管下端有點狀或條狀發紅、糜爛等黏膜破損情況。診斷標準：具有①,且有②、③之一者即可診斷。

1.2.2 中醫診斷標準 參考《胃食管反流病中醫診療專家共識意見(2017)》制定：①主癥：a.燒心；b.反酸。②次癥：a.胸骨后灼痛；b.胃脘灼痛；c.脘腹脹滿；d.噯氣或反食；e.易怒；f.易饑。③舌脈：a.舌紅,苔黃；b.脈弦。證型確定：具有①,并有②所列癥狀2 項以上,結合舌苔、脈象加以診斷。

1.3 納入標準 ①符合以上中、西醫診斷標準者；②年齡18～65 歲,男女不限；③自愿接受實驗方案,簽署知情同意書,獲得知情同意過程符合藥品臨床試驗管理規范(GCP)；④本研究符合醫學倫理學標準,經醫院倫理委員會批準認可。

1.4 排除標準 ①不符合中醫和(或)西醫診斷標準患者；②已知明確伴有消化道惡性腫瘤、消化道梗阻、消化性潰瘍、食管潰瘍、Barrett 食管患者；③有嚴重的心、肝、腎或血液系統等基礎疾病或原發病,肝、腎功能不全患者；④已知對中藥組或對照組組成成分有過敏史患者；⑤有酗酒史、精神病、消化系統外惡性腫瘤患者；⑥哺乳、妊娠或正準備妊娠的婦女；⑦就診前8 周內曾接受針對胃食管反流病的中醫及西醫干預措施患者。

1.5 方法

1.5.1 基礎治療 兩組患者均給予基礎治療。包括避免過飽及餐后3 h 內平臥；肥胖者采取減肥措施；保持大便通暢；避免或減少高脂、高糖食物攝入；避免或減少飲用咖啡、濃茶、可樂、碳酸飲料等。

1.5.2 治療組 患者給予四逆萸連湯湯劑口服。四逆萸連湯組成：醋柴胡12 g,炒枳實15 g,赤芍30 g,甘草9 g,炒黃連9 g,吳茱萸3 g、白術15 g、茯苓30 g、法半夏9 g、黃芩12 g。以上藥物由本院制劑室制備,用煎藥機煎取400 ml,分成2袋,早飯和晚飯后30 min 溫服,1 劑/d。在服藥期間,禁食生冷、辛辣、油膩、甜食等食物,避風寒,防止感冒。

1.5.3 對照組 患者給予雷貝拉唑鈉腸溶片(山東新華制藥有限公司,國藥準字H20080683,規格：20 mg/片)口服,20 mg/次,1 次/d,早飯前30 min 口服。服藥期間注意事項同治療組。

如服藥過程中,患者出現對中、西藥物過敏或不良反應情況,不適合繼續接受試驗者,即符合中止標準,立刻中止實驗,并給予相應治療措施。

8周為1 個療程,兩組均治療1 個療程。

1.6 觀察指標及判定標準 比較兩組治療前后主要臨床癥狀積分,主要臨床癥狀、中醫證候、胃鏡下食管黏膜炎癥療效。

1.6.1 中醫療效性指標 ①主要臨床癥狀：觀察兩組治療前、治療結束及治療結束后6、12 個月兩組燒心、反酸主要臨床癥狀積分。②中醫證候：包括燒心、反酸等主要臨床癥狀與胸骨后灼痛等次要臨床癥狀。主要臨床癥狀及中醫證候療效判定標準參照《胃食管反流病中西醫結合診療共識意見(2017)》中的相關標準制定。燒心、反酸及中醫證候療效均分為痊愈、顯效、有效、無效。

1.6.2 西醫療效性指標 觀察治療前、治療結束及治療結束后6、12 個月食管黏膜炎癥狀態。胃鏡下食管黏膜炎癥療效判定標準參照《胃食管反流病中醫診療專家共識意見(2017)》制定：胃鏡下食管黏膜炎癥分級按1994 年美國洛杉磯世界胃腸病大會制訂的《洛杉磯分類(LA 分類)法》。療效判定標準見表2。

表2 胃鏡下食管黏膜炎癥療效判定標準

1.7 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；等級計數資料采用Ridit 檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后主要臨床癥狀積分比較 治療前、治療結束后及治療結束后12 個月,兩組燒心、反酸癥狀積分比較差異無統計學意義(t=0.399、1.896、1.826,1.305、0.876、1.805；P＞0.05)；治療結束后6 個月,治療組燒心、反酸癥狀積分均低于對照組,差異具有統計學意義(t=7.747、15.394,P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后主要臨床癥狀積分比較(±s,分)

表3 兩組治療前后主要臨床癥狀積分比較(±s,分)

注：與對照組治療結束后6 個月比較,aP＜0.05

2.2 兩組主要臨床癥狀及中醫證候療效比較 治療結束后、治療結束后12 個月,兩組燒心癥狀療效比較差異無統計學意義(Z=0.247、1.563,P＞0.05)；治療結束后6 個月,治療組燒心癥狀療效優于對照組,差異具有統計學意義(Z=3.187,P＜0.05)。見表4。治療結束后、治療結束后12 個月,兩組反酸癥狀療效比較差異無統計學意義(Z=0.335、1.880,P＞0.05)；治療結束后6 個月,治療組反酸癥狀療效優于對照組,差異具有統計學意義(Z=2.460,P＜0.05)。見表5。治療結束后、治療結束后12 個月,兩組中醫證候療效比較差異無統計學意義(Z=0.251、0.780,P＞0.05)；治療結束后6 個月,治療組中醫證候療效優于對照組,差異具有統計學意義(Z=2.475,P＜0.05)。見表6。

表4 兩組燒心癥狀療效比較(n)

表5 兩組反酸癥狀療效比較(n)

表6 兩組中醫證候療效比較(n)

2.3 兩組胃鏡下食管黏膜炎癥療效比較 治療結束后,兩組胃鏡下食管黏膜炎癥療效比較差異無統計學意義(Z=0.960,P＞0.05)；治療結束后6、12 個月,治療組胃鏡下食管黏膜炎癥療效優于對照組,差異具有統計學意義(Z=2.557、4.020,P＜0.05)。見表7。

表7 兩組胃鏡下食管黏膜炎癥療效比較(n)

3 討論

胃食管反流病是消化內科常見疾病,以燒心、泛酸為主要表現,隨著人們生活水平的提高,飲食結構以及工作與生活環境的改變,本病的發病率日益增高,并可能出現食管出血、梗阻、癌變,以及食管外并發癥如慢性咳嗽、哮喘等疾病,嚴重影響人們的生活質量,危害身體健康。較早的流行病學研究顯示,在上海、北京的成人中,胃食管反流病的患病率為5.77%,反流性食管炎(RE)為1.92%［1］。近年來流行病學研究提示本病的發病率更有升高的趨勢［2］。因此,積極開展對本病的臨床研究有著重要的意義。

現代醫學對本病治療的優勢在于,近期療效比較確切,但遠期療效較差；存在需長期服藥,停藥后易復發以及部分患者出現藥物不良反應等問題,對頑固性胃食管反流病尚缺乏有效的治療手段。中醫藥能夠降低該病的復發率,改善生活質量,在遠期臨床療效方面具有優勢［3］。

現代中醫對該病的發病機制,各家有著不同的觀點。作者在早期胃食管反流病證型的研究中發現,肝胃郁熱證為胃食管反流病的主要證型［4］,而從肝胃論治該病也多有報道,如李合國等［5］認為,從肝胃論治胃食管反流病,用藥以左金丸為主,可以顯著提高臨床療效；王池［6］以柴胡疏肝散合左金丸與雷貝拉唑鈉腸溶膠囊聯合應用治療胃食管反流病可以有效改善臨床癥狀,并能促進食管黏膜愈合。劉完素的《素問玄機原病式·六氣為病·吐酸》中提及：“酸者,肝木之味也,由火盛制金,不能平木,則肝木自盛,故為酸也”。《四明心法·吞酸》云：“凡為吞酸盡屬肝木,曲直作酸也”。病機十九條中也提及“諸嘔吐酸,皆屬于熱”,可見吞酸、泛酸之證,皆與肝胃氣機郁滯、日久化熱有關。

基于以上中醫對胃食管反流病病因、病機的認識,認為胃食管反流病的根本病機為氣機郁滯、日久化熱而成。此氣機郁滯之說,既包括中焦脾胃氣機壅塞,脾胃氣機升降失常,也包括肝膽氣機失暢,肺氣肅降失職［7-11］。“氣有余便是火”,氣郁化火,肝(膽)胃火熱之氣上逆,則泛酸、嘔苦。肝胃氣機郁滯,日久化熱,挾胃氣上逆,是胃食管反流病的主要病理機制。故而疏肝理氣、和胃降逆、清解郁熱為治療該病的主要治療原則［12-14］。

四逆萸連湯為作者根據上海中醫藥大學附屬岳陽醫院消化科朱生樑教授治療胃食管反流病的經驗,結合自身多年臨床經驗,總結出的驗之于臨床頗有療效的經驗方。該方以四逆散合黃連、吳茱萸疏肝理脾,清熱和胃,調暢氣機為君,白術、茯苓燥濕健脾為臣,佐以半夏、黃芩清熱降逆,甘草調和諸藥為使,全方共湊疏肝和胃、清熱降逆之效。對于四逆散功效的解讀,《醫宗金鑒》［7］謂其“能外走少陽之陽,內走厥陰之陰,則肝膽疏泄之性遂”,故四逆散被認為是調和肝脾、疏肝理氣的基礎方劑；而黃連、吳茱萸的不同劑量配伍,其表現的功效有明顯差異,如黃連與吳茱萸比例為6∶1,名之為左金丸,其治肝經郁火不得發泄,如《丹溪心法》謂“吞酸者,濕熱郁積于肝而出,伏于肺胃之間,……”必以黃連苦寒折其火,吳茱萸辛溫而散其郁；若黃連與吳茱萸比例為1∶1,《景岳全書》名之為“黃連丸”,用于治療腸紅便血；而《太平圣惠方》謂之“茱萸圓方”主治虛寒下痢之水瀉,此時黃連、吳茱萸之配伍清熱之力大為遜色［15-20］。作者臨床用治胃食管反流病反酸、燒心諸癥,習以3∶1,或者4∶1 的比例配伍黃連與吳茱萸。蓋因肝胃郁熱之證,當以清解肝經郁熱之黃連為主,佐以暖肝溫胃,辛散開郁吳茱萸量宜少。個人臨床淺識,黃連量少用之,則味苦能燥之功突顯,而寒涼之性不著；反之,黃連量大而用之,則寒涼清熱之力尤宏,而燥濕之力弱。四逆萸連湯從氣、血、津液的運行與輸布及調整臟腑功能的角度來看,可以起到調暢氣血、疏肝健脾、清解郁熱、和胃降逆的作用,故能對內鏡陽性肝胃郁熱型胃食管反流病起到較好的治療療效。

本臨床研究結果顯示,治療結束后、治療結束后12 個月,兩組燒心癥狀療效比較差異無統計學意義(Z=0.247、1.563,P＞0.05)；治療結束后6 個月,治療組燒心癥狀療效優于對照組,差異具有統計學意義(Z=3.187,P＜0.05)。治療結束后、治療結束后12 個月,兩組反酸癥狀療效比較差異無統計學意義(Z=0.335、1.880,P＞0.05)；治療結束后6 個月,治療組反酸癥狀療效優于對照組,差異具有統計學意義(Z=2.460,P＜0.05)。提示在近期療效方面,四逆萸連湯與對照組療效相當；就遠期療效來看,治療結束后6 個月,四逆萸連湯的臨床療效較對照組存在優勢,但尚不能完全證實四逆萸連湯更為遠期的臨床療效優勢。在改善內鏡下食管黏膜炎癥方面,治療結束后,兩組胃鏡下食管黏膜炎癥療效比較差異無統計學意義(Z=0.960,P＞0.05)；治療結束后6、12 個月,治療組胃鏡下食管黏膜炎癥療效優于對照組,差異具有統計學意義(Z=2.557、4.020,P＜0.05)。提示在改善內鏡下食管黏膜炎癥方面,四逆萸連湯的遠期療效優于對照組。

本研究存在的問題在于：①未能將食管24 h pH值監測列入觀察指標,未能把內鏡陰性胃食管反流病列入觀察范圍,所得到的結論具有一定的局限性,但在針對內鏡陽性胃食管反流病方面,該研究結果具有較強的說服性；②治療結束后12 個月,四逆萸連湯與對照組比較,在改善反酸、燒心等主要反流癥狀方面,二者未見明顯差異,仍需進一步進行臨床研究證實,以獲得更為準確的結論。

綜上所述,采用四逆萸連湯治療內鏡陽性肝胃郁熱型胃食管反流病,其改善主要反流癥狀及食管黏膜炎癥的近期療效與傳統西藥相當；改善食管黏膜炎癥的遠期療效優于傳統西藥,改善主要反流癥狀的遠期療效尚待進一步研究。