犬胃腸道間質瘤的病例報告

杜宏超 ， 林德貴

(1.新瑞鵬寵物醫療集團寵頤生北京中心醫院 ， 北京 朝陽 100021 ； 2.中國農業大學動物醫學院 ， 北京 海淀 100193)

平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和胃腸道間質瘤(Gastrointestinal stromal tumors，GIST)是犬胃腸道最常見的間充質起源的腫瘤。因這3種腫瘤在光學顯微鏡下的組織學表現相似，過去常把GIST誤判成平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。實際上，GIST是起源于腸卡哈爾細胞(Interstitial cell of Cajal，ICC)的一種具有平滑肌和神經分化特性的腸起搏細胞。GIST免疫組化特征為細胞表面生長因子受體(c-Kit)陽性，其誤診率較高。最近的研究中，通過免疫組化染色技術鑒定，66%～85%的犬胃腸道間充質起源腫瘤被重新歸類于GIST[1-2]。此外，酪氨酸激酶抑制劑可以改善具有c-Kit表達的GIST預后，人類和獸醫相關研究均證明了這一點[3-4]。因此，對于臨床中具有間充質起源特征的犬胃腸道腫瘤，應使用免疫組化染色技術進行c-Kit抗原染色，對于陽性病例，應采用酪氨酸激酶抑制劑進行輔助治療，可以提高患犬的治療效果。GIST是相對罕見腫瘤，病例報道較少，本院2020年8月接診了1例犬胃腸道間質細胞瘤病例，報告如下。

1 病史和體格檢查

雜種犬，雄性，7歲10個月，體重10.9 kg。因急性嘔吐就診。就診前1天該犬偷吃過腔骨，后出現頻繁嘔吐，嘔吐物為黏液，食欲下降，少量飲水，嘔吐后未排便。該犬有1年的便秘史。患犬精神沉郁，脫水約8%，觸診后腹部疼痛，心音脈搏尚可，體溫38 ℃，脈搏120 次/min，呼吸頻率38 次/min。

2 實驗室檢查

該犬血常規、生化、尿檢、糞便檢查均未見明顯異常。

3 影像學檢查

腹部數字X線攝影術(DR)檢查結果如圖1所示，胃內積氣和部分小腸擴張，小腸腸道直徑最寬處約為L5椎體高度的2倍(正常值<1.6)，提示患犬存在腸道梗阻。患犬胸腔X線檢查未見明顯異常。

圖1 腹部側位X線片a:L5椎體高度9.93 mm; b:小腸直徑20.14 mm

胃腸道超聲掃查結果如圖2所示，十二指腸輕度擴張；回盲交界處可探及一邊界清晰的低回聲團塊樣病變，與結腸壁漿膜層相臨，大小約1.47 cm×1.88 cm，內部可見強回聲反射光斑，伴有游離性，未見明顯血流信號，周圍脂肪回聲增強。提示回盲處有局灶性腹膜炎，可能存在腸泄漏或腫瘤。

圖2 腹部超聲箭頭：低回聲處，盲腸腫物

4 治療

基于影像學檢查結果，懷疑患犬存在腸道梗阻、回盲腸存在腸道泄漏或腫瘤，因此對患犬進行了開腹探查，術中發現患犬存在小腸積液，盲腸出現潰瘍和穿孔(圖3)，區域淋巴結未見明顯異常，其他腹腔器官未見明顯異常。對病灶進行切除，常規關腹，術后給予抗生素治療和液體治療，患犬1周后恢復良好。

圖3 術中照片箭頭：結腸潰瘍穿孔

5 診斷

對切除的腸道進行組織病理學檢查，在常規H.E.染色下，可見腸道存在起源于間質的增生(圖4)，高度懷疑是胃腸道間質細胞瘤，隨后的c-Kit受體免疫組化染色可見增生部位呈c-Kit陽性(圖5)。基于免疫組化染色結果，該病例最終診斷為胃腸道間質瘤。

圖4 病變組織病理學切片(H.E.染色，400×)

圖5 病變組織病理學切片的c-Kit免疫組化染色(DAB顯色，100×)

6 預后

該病例腫瘤被完全切除，且臨床檢查未發現明顯轉移證據，術后臨床分期屬于T0N0M0，但胃腸道間質瘤轉移率高，預后謹慎。腫瘤c-Kit染色呈陽性，因此建議患犬口服酪氨酸激酶抑制劑[Palladia?2.5 mg/(kg·bw)，每日1次]作為術后的輔助治療。目前患犬術后2個月，未見明顯藥物副作用，且無腫瘤復發跡象。

7 討論

細胞表面生長因子受體(c-Kit)是KIT原癌基因編碼的受體蛋白，目前獸醫已發現一部分犬的肥大細胞瘤存在KIT基因突變，該基因突變可導致更具攻擊性的表型和更壞的預后[5]。腸卡哈爾細胞是c-Kit陽性的，且是c-Kit依賴性的，停止c-Kit刺激可誘導其分化為正常平滑肌細胞。目前認為“腸卡哈爾(Cajal)細胞”的腫瘤化形成了胃腸道間質瘤。通過常規H.E.染色，很難區分平滑肌肉瘤和GIST，人類80%～95%的GIST是c-Kit陽性，所以在人類病理學中，c-Kit的表達是鑒別平滑肌肉瘤與GIST的最佳指標[3]。與人類不同，免疫組化染色并沒有廣泛應用于犬貓腫瘤的臨床診斷。直到2003年，Frost等首次描述了犬胃腸道間質瘤和腸道平滑肌肉瘤的區別，并建立了以c-Kit染色為基礎的診斷標準[6]。隨后使用該標準的回顧性研究發現，66%～85%胃腸道間充質起源的腫瘤被重新歸類于GIST[1-2]。由此可見，獸醫臨床上可能存在著大量的誤診，很多GIST被診斷為平滑肌肉瘤。

GIST可能位于大網膜、腸系膜、腹膜后以及胃腸道的任何地方。人類的GIST多位于胃和小腸[3]，而犬的GIST多位于大腸，主要是盲腸[1-2,6]。根據腫瘤發展階段，患犬臨床表現多樣，可能沒有臨床癥狀或出現一些非特異性癥狀，如厭食、虛弱、嘔吐、腹部疼痛、腹圍增大、腹瀉、體重丟失、發熱等[2]。對于GIST，超聲診斷的敏感性很高，可識別出是否存在腫物、腫物起源及是否存在轉移[7]。在人類醫學中，超聲檢查是篩查GIST的首選方式，但當腹部有巨大腫塊時，超聲無法獲得清晰的解剖結構，此時計算機斷層掃描(CT)是最佳選擇[3]，同樣，犬如果腹腔有巨大腫物，也建議術前進行CT掃查。本病例因腹痛、嘔吐、精神沉郁、厭食就診，超聲發現盲腸腫物，腫物直徑約2 cm，因犬盲腸高發GIST，所以GIST是本病例的主要鑒別診斷之一。

對于早期腫瘤，進行廣泛切除獲得無腫瘤邊緣是人類和犬GIST治療的主要方法[3-4]。但是GIST惡性程度很高，轉移很常見，最常見的轉移部位是肝臟[3-4]。約50%的人類患者最終會出現復發和轉移，腫瘤大小、有絲分裂指數、是否破裂和腫瘤部位是預測手術后臨床行為的重要參數[3]，但犬目前尚無相關的預測指標[1-2,8]。本病例進行了腫物切除，并獲得了干凈的手術切緣，但基于人類GIST局部和遠處復發率很高(35%～60%)[9-10]，建議該病例進行術后輔助治療。

在人類醫學中，基于酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的輔助治療是手術后轉移、合并有轉移以及不可切除或復發腫瘤的高危患者的標準治療[3,10]。在獸醫臨床，有一些使用人類TKI伊馬替尼(Glivec?)的病例報道，其中1只患有不可切除腫瘤的犬接受治療140 d，得到了部分緩解[11]；另一個病例報告中，1只復發性轉移性GIST犬在接受伊馬替尼治療2個月后完全緩解，該犬在4年后死于肺炎，沒有復發的跡象[12]。犬專用的TKI——Toceranib(Palladia?)，也可有效治療GIST，1個單病例報道顯示，該藥物成功的控制了轉移的GIST長達9個月[13]。一項對27只患有GIST犬的回顧性研究顯示，7只患有嚴重GIST的犬，其中5只可從Toceranib治療中獲得臨床益處(3只完全緩解，1只部分緩解，1只穩定疾病),其中包括2只停藥后未復發，嚴重疾病犬的中位無進展間期(PFI)為110周(36～155周)[4]。因c-Kit陽性的犬GIST可能會從Toceranib治療中獲益，本病例建議患犬使用該藥物作為輔助治療，直至本文撰寫時該患犬未出現明顯藥物副作用，且無腫瘤復發跡象。

犬GIST的發病率可能明顯被低估，該腫瘤多見于盲腸，超聲發現盲腸腫物時要高度懷疑GIST。其他腹腔的間充質來源腫物，也要考慮進行c-Kit染色，排除GIST的可能性。在可能切除的情況下，GIST的首選治療方案是手術切除，對于不可切除或存在轉移的病例，可以使用Toceranib治療。基于臨床經驗，建議術后1個月以及之后每3～6個月進行復查，評估血常規、生化及腹部超聲，檢測腫瘤的復發情況。