慢性阻塞性肺疾病患者呼吸音聲譜特征研究

高晶晶，羅 勇,2，黃 煜，呂冰聰

(1.上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院呼吸科，上海 202150；2.上海交通大學醫學院附屬新華醫院呼吸科，上海 200092；3.上海交通大學機械系統與振動國家重點實驗室，上海 200240；4.上海交通大學機械與動力工程學院振動、沖擊、噪聲研究所，上海 200240)

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是人類最常見的慢性呼吸道疾病，在我國40歲以上人群的患病率高達13.7%[1]，也是人類第四大死亡病因[2]，嚴重威脅著人類健康。目前，臨床上COPD的診斷以及疾病的嚴重程度分級完全依賴于肺通氣功能的檢測，并據此制定不同的治療方案[3]。但是，肺功能檢測時需要患者在醫技人員的指揮下不停地做用力吸氣、呼氣、屏氣等動作，患者的聽力、理解力、肌肉協調力都會影響其檢查結果，且危重病人及意識障礙者無法完成肺功能檢查，導致只有部分COPD患者能通過肺功能檢測而確診。據報道，美國只有1/3～2/3的臨床診斷COPD的患者成功完成肺功能檢測[4]，在我國情況更為嚴重，有些地方出院診斷為“COPD”的患者中只有16.2%的患者完成了肺功能檢查[5]。對于沒有完成肺功能檢測的COPD診斷，臨床醫生基本依據患者病史、體檢、胸部X線攝片等輔助檢查綜合判斷，主觀因素較高，由此產生的錯誤診斷率也較高，甚至可導致最高42%的支氣管擴張劑被過度使用[6]。

COPD是一種在各種致病因素導致氣道管腔變小、呼吸時氣流受阻的疾病，根據肺功能檢查發現其呼吸量下降可以確診并判斷嚴重程度，同樣這些患者在氣道發生病變時呼吸過程中產生的聲譜特征也會發生一定的變化。如果發現COPD患者的呼吸音聲譜變化特征，就可以在患者沒有條件做肺功能檢測時輔助診斷疾病，提高診斷正確率。

本研究對經肺功能檢查確診為COPD的患者和健康者，行呼吸音采樣，傳輸至聲波分析系統，計算和分析不同呼吸音吸/呼氣時間、聲波頻率及不同頻段的非計權聲壓級等聲學測量，并做進一步比較分析。確定COPD患者呼吸音聲譜圖特征性的參數和指標，探討COPD呼吸聽診的可視化和可測量化，使臨床醫生能夠通過聽診而間接、客觀地了解患者的氣流受限情況，降低對COPD的誤診誤治率。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

本研究入選病例為2018年10月～2020年12月在上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院就診過的患者，年齡均大于40歲。經篩選，其中經肺功能檢測確診為COPD(即第1 s用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)＜0.70，且吸入支氣管擴張劑后，FEV1/FVC＜0.70)的患者作為COPD組，共52例；肺功能正常者(FEV1/FVC≥0.70)作為對照組，共36例(見表1)。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準(批件號：LLWYH-2018-13)，所有患者均知情同意。使用3M Littmann電子聽診器，采集入組成員呼吸音30 s，通過藍牙無線傳輸至電腦，使用3M?Littmann?StethAssist?心肺音可視化軟件記錄和儲存呼吸音信號。

1.2 研究方法及統計學分析

試聽對照組和COPD組所有的呼吸音頻，從對照組(36段)和COPD組(52段)的音頻中(wav格式，采樣率4 000 Hz，采樣位數16 bit，時長30 s)，選取信噪比較高、能清晰聽到呼吸聲的音頻作為統計樣本，共計對照組27段和COPD組41段。使用Matlab軟件計算吸氣、呼氣時長以及聲壓級，IBM SPSS Statistics 23進行顯著性檢驗。對樣本群體的年齡進行方差分析，對性別進行獨立樣本卡方檢驗，對樣本群體的吸呼氣時間、聲壓級等相關數據進行正態分布檢驗，當數據不服從正態分布時，利用非參數檢驗方法對數據作進一步分析。由于對照組和COPD組的樣本之間相互獨立，選擇獨立樣本Mann-Whitney U檢驗方法，設定顯著性水平P=0.05。

2 結果

2.1 一般資料比較

本研究共納入樣本88例，選取干擾音少、信噪比較高、能清晰聽到呼吸聲的音頻作為統計樣本，計對照組27段和COPD組41段進行統計學分析，最后納入統計學分析的共68例。對照組平均年齡為(69.3±10.4)歲，COPD組平均年齡為(71.1±10.1)歲；對照組中有20例男性、7例女性，COPD組有30例男性、11例女性。經統計分析，兩組樣本年齡、性別P值均大于0.05，無統計學意義上的差異，結果如表1所示。

表1 對照組與COPD組基礎數據比較Table 1 Comparison of basic data between the control group and the COPD group

2.2 吸呼氣時間數據分析

首先，試聽對照組和COPD組所有的呼吸音頻，并選取其中可以聽清并區分吸氣和呼氣的音頻，或者在音頻軟件Audition中的時間-頻率譜中可以顯示出吸氣、呼氣區別的所有音頻的吸氣時間和呼氣時間進行統計，并得出每個個體的平均吸氣時間和平均呼氣時間，計算出每個個體的平均吸呼氣時間比。

以個體平均吸氣時間為橫坐標，平均呼氣時間為縱坐標畫出個體吸呼氣時間散點圖，如圖1所示，可以明顯看出對照組與COPD組個體在平均呼氣時間差異不大的情況下，在平均吸氣時間上區別較為明顯。

圖1 個體平均吸呼氣散點圖Fig.1 Individual average inhalation and expiration scatter diagram

再分別將對照組和COPD組的組內平均吸氣時間、平均呼氣時間和平均吸/呼時間比，以及兩組總的平均吸、呼氣時間和平均吸/呼氣時間比做柱狀圖(見圖2)。

圖2 平均吸/呼氣時間、平均吸/呼氣時間比柱狀圖Fig.2 Histograms of average inspiratory and expiratory time and average inspiratory/expiratory time ratio(gray represents mean value)

進一步統計分析兩組樣本頻譜總體平均吸、呼氣時間，對照組樣本平均吸氣時間為(1.9±0.5)s，平均呼氣時間為(1.6±0.6)s，平均吸/呼氣時間比為1.3±0.5，平均呼吸頻率為(18.5±4.3)次·min-1；COPD組樣本平均吸氣時間為(1.4±0.4)s，平均呼氣時間為(1.6±0.8)s，平均吸/呼氣時間比為0.9±0.4，平均呼吸頻率為(22.0±5.5)次·min-1。

經獨立樣本Mann-Whitney U檢驗結果顯示如表2所示。對照組與COPD組個體的吸氣時間、平均吸呼時間比值及呼吸頻率有非常顯著的差異，平均呼氣時間無顯著差異。

表2 對照組與COPD組吸呼時間比較Table 2 Comparison of inhalation and expiration time between the control group and the COPD group

2.3 時頻譜圖分析

觀察COPD組和對照組在音頻軟件Audition中的時間-頻率譜圖，有明顯能量差異表現的樣本個體典型表現如圖3、4(色帶深淺表示能量)。COPD組呼吸音頻相較對照組音頻，在大于50 Hz頻段可見能量較高的水平線(圖中a處)，考慮為COPD患者氣道收縮所致干啰音的時頻譜圖表現；圖中b處為噪音時頻譜圖表現。

圖3 COPD患者呼吸音時頻譜圖(COPD組3#、17#、29#)Fig.3 Spectrograms of breath sounds of COPD patients in Group 3#,17#,29#

2.4 非計權聲壓級相關分析

觀察呼吸音頻的時間-頻率譜可發現，部分COPD組在呼氣過程中有明顯干啰音，且干啰音的基頻范圍普遍在50～200 Hz。分別計算各呼吸音頻吸氣相和呼氣相在50～200 Hz頻段內的非計權聲壓級(單位dB)；為更好地表示差異，將吸氣相50～200 Hz頻段的聲壓級與呼氣相50～200 Hz的聲壓級相減，即為兩者能量比。通過計算得出，對照組平均吸氣相50～200 Hz頻段聲壓級為(53.9±7.9)dB，呼氣相聲壓級為(53.1±8.2)dB，兩者能量比為(0.7±4.0)dB；COPD組平均吸氣相50～200 Hz頻段聲壓級為(50.2±8.2)dB，呼氣相聲壓級為(52.1±8.6)dB，二者能量比為(-1.9±4.7)dB。對照組和COPD組吸氣相50～200 Hz頻段的非計權聲壓級與呼氣相50～200 Hz頻段的聲壓級之差，兩者能量比有著顯著的差異(P=0.035)，結果如表3所示。

表3 對照組與COPD組呼吸音非計權聲壓級相關分析Table 3 Correlation analysis of un-weighted sound pressure level of breath sound between control group and COPD group

3 分析及討論

呼吸過程就是氣體進出呼吸道的過程，當氣道發生病變的時候，其氣道管腔大小可能會發生細微變化，氣體經過引起振動而發出的呼吸音將會發生變化。隨著聲學檢測技術的發展，聲音不僅可以完全記錄，還可以進行進一步分析。最近Boehme等在動物實驗上通過對使用人工機械通氣的實驗豬胸背部各部位呼吸音的監測和分析來判斷肺部病變情況，并與胸部電子計算機X線斷層掃描(Computed Tomography,CT)影像進行對照比較，獲得良好效果[7]。近年來在臨床方面也有研究者發現可以通過不同聲音的時頻分析(time-frequency representation)來判斷呼吸音及心音的性質[8]。Tabata等對兒童支氣管哮喘患者呼吸音的頻譜曲線進行分析來了解呼吸氣流受阻的程度[9]。Shimoda也發現呼吸音頻譜分析是一種監測支氣管哮喘患者治療效果的有價值的手段[10]。Krishen等對沒有呼吸道癥狀的消防員進行呼吸音音頻分析(Breath Sound Frequency Analysis,BSFA)研究，使用電子聽診器記錄下受試者不同部位的呼吸音，結果發現BSFA比肺功能檢測能更早發現氣道病變[11]。上述研究表明，聲學具備了現代科學的各門學科相互交叉，從而形成邊緣學科的特點，現代技術也具備了對聲波及相關的聲學現象進行測量和定量研究的技能。

COPD患者存在氣道阻塞，但該病的氣道阻力具有一定的特征，即呼氣相阻力較吸氣相更大，主要因為其病變部位主要在遠端或周邊[12]，本研究發現COPD組呼氣時間明顯長于吸氣時間。氣道阻力增加容易出現呼吸急促，呼吸頻率加快，但是呼吸頻率加快并不具有特征性，許多心肺疾病均可導致呼吸頻率加快[13]。一般情況下呼吸頻率加快可以導致呼氣時間和吸氣時間同步縮短，本研究發現COPD組在呼吸頻率加快時，僅表現為吸氣時間縮短，COPD組為(1.4±0.4)s，對照組為(1.9±0.5)s，P=0.002，而呼氣時間并沒有相應縮短，COPD組為 (1.6±0.8)s， 對 照 組 為 (1.6±0.6)s，P=0.980，COPD組和對照組吸呼時間比具有顯著統計學差異(P=0.002)，理論上這和COPD患者呼氣時阻力更為顯著有關，這也可以作為一個COPD與其他疾病相鑒別要點之一。我們以前也利用普通聽診器通過患者呼吸音的吸氣和呼氣長短比例來探討與COPD等疾病的鑒別診斷等臨床問題，雖然有一定的意義，但是限于條件和設備，有很大的局限性[13]。

本研究將吸呼氣音頻在Matlab中進行變換后得到各個個體呼吸音頻的頻譜，從每個個體的頻譜圖中可看出差異，即COPD組呼吸音頻相較對照組音頻，在大于50 Hz頻段有時可見能量較高的水平線，此水平線與2018年日本學者Imai等在因哮喘而氣道阻塞的患兒呼吸音聲譜圖中所發現的異常音譜圖非常相似。Imai等通過對比計算得出此異常頻譜圖中的水平線為氣道阻塞所致的“哮鳴音”頻譜表現(＞250 ms，770 Hz，15.6 dBm)，這種“哮鳴音”普通聽診器不一定能聽到，且治療后患者癥狀緩解，這些異常音譜圖會完全消失，對疾病的療效監測有一定意義[14]。另外發現，本研究中很多COPD組個體在呼吸過程中呼吸音變粗糙或伴有哮鳴音，這些異常呼吸音的頻率具有個體差異，部分個體異常呼吸音音調較低，但大部分異常呼吸音集中在50～200 Hz的頻率，因此我們通過Matlab分別對每個個體的50～200 Hz頻段進行聲壓級的計算(dB)。為了更好地表示差異，分別采用將吸氣相頻段的聲壓級與呼氣相聲壓級做差(即兩者能量比)及加權的統計分析形式，得出對照組與COPD組呼吸音頻在吸氣相與呼氣相50～200 Hz頻段內的能量比(dB)有顯著差異(P＜0.05)，而正常人沒有這種差別，與COPD患者氣道阻力增高、氣流受阻，呼氣相阻力明顯大于吸氣相阻力的這種疾病特有的病理生理狀況所致的呼吸音差異相符。

綜上所述，呼吸音頻譜分析和研究是一項新的對呼吸道疾病有前景的檢測手段，且具有無創傷性、無放射性、無需受試者配合等特點，非常適合一些老年和危重病患者。COPD患者的疾病特征即為氣流受阻，其呼吸音與正常人存在顯著差異，但是人耳的聽診具有主觀性、不可重復性且敏感性低，故考慮通過對COPD患者呼吸音頻譜的研究，可將患者的呼吸音可視化，標準化。作為公認的智能聽診器研發領域的企業先驅，目前美國3M公司開發的高端的智能電子聽診器，也僅限于對復雜的心臟雜音的智能分析，而對COPD等肺部疾病的呼吸音的智能分析尚屬空白。本研究可為進一步開發高端智能化電子聽診器提供一定的理論依據。

4 結論

本文對COPD患者呼吸音的聲譜特征與健康對照組進行對比分析。發現COPD患者吸氣時間縮短，呼吸頻率加快，吸/呼時間比變小，呼吸音頻在50～200 Hz頻段內在吸氣相與呼氣相的能量比有顯著差異。這些指標可以為日后進行肺功能損害程度的相關性研究，找出可以判定個體是否患有COPD的判斷依據之一，從而輔助指導醫生的診斷與治療，為開發高級的智能聽診器提供一定的理論基礎。