自體牙本質用于牙槽嵴增量的Meta分析

龔佳明 張啟航 茍萍 王輝 余佳穎 余占海

1.蘭州大學口腔醫學院/口腔醫院種植科，蘭州 730000；2.解放軍聯勤保障部隊第940醫院口腔科，蘭州 730050

缺牙區充足骨量是種植成功的前提[1]，為了最大限度地擴增缺損的牙槽嵴，臨床上已采用不同類型的植骨材料[2]，主要包括自體骨、同種異體骨和異種骨。自體骨作為植骨材料的“金標準”，有限供給量、過高吸收率等限制其應用[3]。同種異體骨具有骨誘導性，但存在交叉感染、免疫排斥等風險[4]。異種骨，多為脫蛋白牛骨基質（deproteinized bovine bone matrix，DBBM），可作為生長支架引導成骨細胞黏附，但存在低降解率、延緩愈合等缺點[5]。鑒于上述傳統植骨材料（conventional bone grafted materials，CBGM）的不足，發掘既具備自體骨優勢且能穩定降解的植骨材料具有重要臨床意義[6]。

因牙與牙槽骨都起源于神經嵴細胞，Nampo等[7]首先嘗試將牙體組織直接移植于鼠的牙槽骨缺損區并獲得與髂骨移植相似的新生骨量。進一步研究[8]發現，與釉質、牙骨質相比，牙本質的化學組成與牙槽骨類似：在牙本質中，無機物含量占70%～75%，有機物含量占20%，水占10%；牙槽骨分別對應為65%、25%和10%。基于兩者組織同源及成分相似，Kim 等[9-12]進行一系列自體牙本質（autogenous dentin，ATD）的體內外試驗，結果顯示：ATD 含有多種參與成骨的生長因子，且可制成脫礦ATD 基質以契合各種骨缺損。不同于Kim 等[9-12]的 方 法，Schwarz 等[13]將 塊 狀ATD 直 接固定于缺損牙槽骨，并觀察到牙本質與種植體形成“牙結合”（dentointegration）的組織學表現[14]。充足證據[11]表明，ATD 作為生物支架材料具備骨誘導、骨傳導、生物相容性良好等優勢，因此已逐漸應用于臨床。

現有研究[11-12,15]證實ATD 的應用可獲得預期的骨增量效果，但與CBGM 相比，ATD 作用于牙槽嵴增量的療效仍有待商榷。最近幾項系統評價[16-18]表明，牙本質能夠擴增牙槽嵴且較自體骨有更低的吸收量，但有限樣本量、納入低質量研究、研究間高異質性等降低了研究結果的可靠性。因此，本研究旨在基于現有的臨床對照試驗，系統地比較ATD 和CBGM 在牙槽嵴增量上的效果，為臨床決策提供依據。

1 材料和方法

本Meta 分析已注冊于PROSPERO 數據庫，注冊號為CRD42022319443。

1.1 研究問題

在牙槽嵴缺損但需要種植修復的患者中，與CBGM相比，應用ATD的臨床效果如何？

1.2 文獻納入與排除標準

文獻納入標準遵循PICOS 框架：1）參與者（participant）：牙槽嵴缺損且需要種植修復的患者；2） 干預（intervention）：牙槽嵴增量使用ATD；3）比較（comparison）：牙槽嵴增量使用CBGM；4）結果（outcomes）：水平向牙槽嵴增量（hori‐zontal ridge augmentation，HRA）或垂直向牙槽嵴增量（vertical ridge augmentation，VRA）、HRA或VRA 中植骨材料吸收、并發癥、種植體穩定系數（implant stability quotient，ISQ）；5） 研究設計（study design）：隨機對照研究或隊列研究。

文獻排除標準：1）動物研究、綜述、會議摘要；2）結局指標與該研究不符；3）納入研究的患者少于5例；4）重復發表的文獻；5）隨訪時間低于3個月。

1.3 文獻檢索及數據提取

1 名檢索員（WH）依次對PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library 英文數據庫進行系統性檢索，檢索式為：（“root graft”OR“au‐togenous tooth”OR“tooth root”OR“tooth root graft”OR“dentin”）AND（“alveolar ridge aug‐mentation”OR“socket augmentation”OR“bone augmentation”OR“ridge reconstruction”）。同時采用關鍵詞“牙根”、“牙本質”、“骨再生”對CNKI、萬方中文數據庫進行系統性檢索。檢索時間從2010年1月1日—2022年3月19日。

2 名審查員（ZQH 和GP）獨立進行重復文獻剔除、主題和摘要審閱、全文獲取并篩選，最終確定納入的研究。提取文獻數據并匯總于預先設計的統計表，內容包括作者、出版時間、患者數量、種植體數量、移植骨來源、手術程序、骨增量術后隨訪時間和結局指標。期間任何分歧均通過審查員間討論解決，若討論未達成一致，則由第三方（YJY）參與討論達成一致。

1.4 偏倚風險評估

隊列研究均采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[19]進行偏倚風險評估，主要評估3 個領域（研究人群選擇、組間可比性、結果測量），其中研究人群選擇包含4 個條目（4 分）、組間可比性包含2 個條目（2 分）、結果測量包含3 個條目（3分），滿分為9分，設定＞7分是高質量研究，＜5分為低質量研究。隨機對照試驗則采用Cochrane Tool[20]評估偏倚風險，以低風險、高風險、不清楚評估6 個領域，包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。

1.5 數據分析

二分類變量和連續性變量分別選用相對危險度（relative risk，RR）和均數差（mean difference，MD）作為效應指標，并計算對應的95%可信區間（confidence interval，CI），設定P＜0.05具有統計學意義。通過Q和I2檢驗來分析不同研究之間異質性：P≥0.05 且I2＜50%，表明異質性較小，采用固定效應模型；當P＜0.05 且I2≥50%，表明異質性較大，采用隨機效應模型。高異質性結果采用敏感性分析、亞組分析評估異質性來源，對無法進行合并分析的結局指標通過描述性分析進行評估。

2 結果

2.1 檢索結果

對中英文電子數據庫進行系統檢索共獲得527篇文獻，去除重復文獻后對463篇文獻的文題和摘要進行審閱，初篩獲得42 篇文獻，獲取全文后復篩，最終納入6 項隊列研究[21-26]和4 項隨機對照試驗[27-30]，共包括354 例患者，284 顆種植體。5 項研究[21-25]的對照組為自體骨，另5 項研究[26-30]的對照組為DBBM。研究特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included study

2.2 偏倚風險評估

在6 項隊列研究[21-26]中，僅Xiao 等[22]被評估為高質量研究，其余均為中等質量研究；在4項隨機對照研究[27-30]中，除Li等[27]存在高偏倚風險外，其余均存在中等偏倚風險。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 水平向牙槽嵴增量 3項研究[23-24,30]報道HRA，但潘凌峰等[30]在手術設計、隨訪時間、測量方式上與Schwarz 等[23-24]的兩項研究不同，因此僅對其描述性分析。對2 項Schwarz 等[23-24]研究進行Meta分析，異質性檢驗I2=45%，采用固定效應模型，結果顯示：術后6 個月，ATD 與自體骨相比獲得更多HRA，兩組間差異具有統計學意義［MD=2.01，95%CI（1.09，2.93），P＜0.000 1］（圖1）。潘凌峰等[30]報道指出：術后12 個月，ATD 所獲HRA（-0.15 mm±1.22 mm）低于DBBM（0.19 mm±1.30 mm），但兩組差異并無統計學意義。

2.3.2 HRA 植骨材料吸收 共4 項研究[22-23,25-26]測量HRA植骨材料吸收（與移植時的基線相比），其中林繼超[26]在對照組和隨訪時間上與其余3項研究不同，故采用亞組分析。研究間同質性好（I2=0%），固定效應模型的結果顯示：HRA 術后6 個月或12個月，CBGM（包括自體骨和DBBM）比ATD 吸收更多，差異具有統計學意義［MD=-0.59，95%CI（-1.03，-0.15），P=0.008］（圖2）。

2.3.3 垂直向牙槽嵴增量 共4 項研究[22,25,28-29]報道VRA，但研究間存在隨訪時間及對照組的差異，采用亞組分析進行數據合并。Meta分析結果顯示，術后6 個月或12 個月，ATD 獲得與CBGM 相似的VRA，差異無統計學意義［MD=-0.06，95%CI（-0.21，0.08），P=0.39］（圖3）。

2.3.4 VRA 植骨材料吸收 僅2 項研究[22,25]評估該項結局指標，Meta 分析結果顯示：VRA 術后5～6個月，ATD 與自體骨相比呈現更少的材料吸收，兩組間差異具有統計學意義［MD=-0.63，95%CI（-1.18，-0.07），P=0.03］（圖4）。

2.3.5 ISQ 有3 項研究[21,27-28]報道牙槽嵴增量后ISQ，因Korsch等[21]對照組為自體骨而采取亞組分析。各研究間同質性好（I2=0%），采用固定效應模型。Meta分析顯示，術后5～6個月，ATD與CB‐GM的ISQ值差異無統計學意義［MD=-0.76，95%CI（-3.04，1.52），P=0.51］（圖5）。

2.3.6 術后并發癥 所有研究均描述了是否發生術后并發癥，其中有5 項研究[21,24-25,27,30]報道32 例術后并發癥（ATD 和CBGM 各16 例）。移植ATD 的術后并發癥發生率為7.6%，其中傷口裂開31.2%、膜暴露6.3%、感染43.8%、面部腫脹18.7%；移植CBGM 的術后并發癥率為8%，其中傷口裂開12.5%、膜暴露18.7%、感染56.3%、面部腫脹12.5%。根據對照組差異進行亞組分析，其中部分亞組異質性較高（I2=68%），采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示：ATD 與自體骨或DBBM相比，兩組術后并發癥發生率差異并無統計學意義［RR=1.01，95%CI（0.33，3.12），P=0.98］（圖6）。

3 討論

基于檢索的文獻信息，尚未有學者對自體牙本質在牙槽嵴增量中的療效進行Meta分析。因此，本研究首次通過比較ATD 和傳統植骨材料在HRA、VRA、移植材料吸收、ISQ、術后并發癥，綜合評估牙槽嵴缺損使用ATD的效能。

3.1 牙槽嵴增量

Meta 分析結果顯示，ATD 較自體骨獲得更多的HRA，這與先前系統評價[16,18]結果一致。合并分析的2 項研究[23-24]來自Schwarz 研究組且均采用ATD 塊進行移植，研究間同質性佳，其結果具有臨床參考意義。同時，已有充足證據[31-33]支持ATD塊在HRA 上的有效性，增加的骨量主要基于ATD塊穩定維持成骨空間的能力。潘凌峰等[30]的ATD則是通過脫礦處理并制備成顆粒作為植骨材料，雖與前者存在ATD 處理方式的差異，但同樣被證明具有良好的HRA 且達到DBBM 療效，其VRA效應再次獲得證實[28-29]。納入的10項研究涉及目前臨床上最常用的兩類ATD 處理方式：脫礦處理和ATD 塊。其中5 項試驗對ATD 采取完全脫礦處理，這一過程被認為可以清除牙本質中的潛在抗原，同時有效增加牙本質內的孔隙率，有利于成骨細胞黏附增殖和生物活性因子釋放[34-36]。然而Pi‐etrzak 等[37]認為完全脫礦可能會影響ATD 中的非膠原蛋白和生長因子活性，降低ATD 的骨誘導作用。因此有學者[38]認為，相比完全脫礦的牙本質，部分脫礦的牙本質可誘導更多成骨細胞；另5 項研究[21-25]直接在椅旁進行ATD的機械預備并直接移植于牙槽嵴，也獲得預期的骨增量。Park等[39]認為未脫礦較脫礦的ATD 在維持成骨空間的能力上更強。綜上，盡管不同處理下的ATD 對牙槽嵴骨增量均有積極效用，但最佳的處理方式仍需進一步評估。

關于ATD 的移植形態，納入的研究主要根據牙槽嵴缺損類型選擇顆粒狀或塊狀。對伴有水平或垂直骨吸收的牙槽嵴，臨床上傾向于使用ATD塊進行骨增量，其較顆粒狀ATD 具備更好的空間穩定性。Schwarz 等[23-25]多項研究參照了植入的種植體直徑來制備ATD 塊厚度，再用1～2 顆骨膜釘進行固定，分別獲得5.5 mm±1.73 mm 的HRA 和4.48 mm±2.42 mm 的VRA，與自體骨塊的HRA（4.25 mm±1.76 mm）和VRA（4.46 mm±3.31 mm）類似。VRA 結局指標中的Korsch 等[21]和Xiao 等[22]研究同樣佐證了上述結果，不同的是術者將ATD改良成低于2 mm 厚度的“殼”狀，這一設計在自體骨移植中首先被應用且取得了長期穩定的療效[40]；對伴有部分骨缺損或凹陷的牙槽嵴，顆粒狀ATD 是更適合的選擇，但應用時的松散流動狀態往往需要聯合屏障膜維持移植空間，其有效性在納入的3 項研究[27,29-30]中被證實。特別的是，Li等[27]研究是通過種植體周邊緣骨吸收量來評估顆粒狀ATD 和DBBM 的骨增量效果，結果顯示兩者均能有效形成種植體周支持骨，但因不同的測量方式和結局指標難以進行數據合并。

近年來，有學者[41]提出脫礦ATD 基質尺寸可能對成骨產生影響，但何種尺寸能產生最佳成骨效果尚未達成共識。在納入分析的幾項研究[26,28-30]中制備出的脫礦ATD 基質大小不盡相同，有必要深入探究其與成骨的相關性，以制訂標準的范式應用于臨床。

3.2 植骨材料吸收

Meta 分析結果顯示，無論是HRA 還是VRA，ATD 較自體骨吸收量更少。在Schwarz 等[23,25]研究中觀察到ATD 塊吸收水平較自體骨塊存在顯著優勢，這被解釋為ATD 結構較自體骨塊抵抗吸收的能力更強，且暴露的部分牙本質基質早期即被替代成一種新的骨樣結構[42]。Xiao等[22]同樣觀察到這一趨勢，但差異無統計學意義，可能與其手術策略有關。不同于其他研究的手術步驟，術者附加DBBM、濃縮生長因子和可吸收膠原膜，對ATD塊和自體骨改建產生一定程度的疊加影響。充分證據[5,43-44]表明，DBBM 應用于骨缺損區使得愈合進程延緩，而濃縮生長因子的降解促進了缺損區成骨，且生物膜的覆蓋在愈合早期避免ATD 和自體骨受到上皮組織的干擾，這些因素均可能影響植骨材料的吸收過程。Cordaro 等[45]和von Arx 等[46]研究佐證上述說法的合理性，即在自體骨與DBBM 聯合使用并覆蓋屏障膜時，自體骨的吸收量顯著減少。

僅林繼超[26]比較顆粒狀的ATD 與DBBM 的吸收差異，發現DBBM 較ATD 的吸收明顯更多。這一結果需謹慎看待，因為DBBM 難以降解吸收的特征已被既往研究[47-48]證實，而僅有該研究評估兩者在材料吸收上的表現，證據十分有限。需要指出的是，本研究未根據ATD 形態進行亞組分析，主要有兩個考量：其一，高質量的ATD 研究不足，難以進一步亞組分析；其二，現有研究[15,49]發現塊狀和顆粒狀ATD 呈現相似的吸收特征，提示ATD的不同形態與其吸收的關聯可能不大。Dasmah等[50]在牙槽嵴增量術后2年發現，移植的顆粒狀和塊狀自體骨吸收水平并無明顯差異，這或許對ATD吸收表現具有借鑒價值。

3.3 種植體穩定

近年來，基于共振頻率分析（resonance fre‐quency analysis）原理設計的OSSTELL 動度測量儀已成功用于種植體穩定性的評估，通過ISQ值反映種植體與牙槽骨的生物結合力大小和預測骨結合程度，其至少達到49 才可進行種植體負荷[51]。本研究共測量78 顆種植體的ISQ，結果顯示，移植脫礦牙本質基質6個月后的ISQ與移植DBBM的ISQ 相似，與先前的系統評價[17-18]結果一致，這意味著ATD 能夠支持種植體植入并形成穩定的牙結合。僅Korsch 等[21]比較ATD 塊與自體骨移植同期植入種植體5 個月后的ISQ，兩組ISQ 平均值基本一致（73.3±7 vs 74.7±7）。此外，有研究[13,42]采用移除種植體所需的扭力值來評估種植體穩定性，研究發現，即使種植體植入ATD 僅3 周，移除種植體的扭力（61.00 N·cm±29.27 N·cm）即與自體骨組相似（50.92 N·cm±40.80 N·cm），并且種植體周的新生骨量、骨鈣素比例以及骨-種植體接觸面積均提示ATD能與自體骨相媲美。

3.4 術后并發癥

在本研究中，移植ATD 和移植CBGM 的術后并發癥發生率分別為7.6%和8%，兩者間差異無統計學意義。ATD 中最常見的術后并發癥為種植體周組織的炎癥（3.3%），其次是傷口裂開（2.4%）和腫脹（1.4%）。而在Bazal-Bonelli 等[16]的系統評價中顯示傷口裂開（5.71%）是移植ATD最常見的并發癥，其次是未獲得種植所需的骨量（4.76%）。研究間術后并發癥發生率的差異主要源于納入標準不同，但無論哪項研究，ATD 的術后并發癥均通過術者的簡單處理得到解決。需要注意的是有學者[52-53]報道獲取自體骨時可能造成暫時性或永久性面神經下頜緣支損傷的嚴重并發癥，故目前認為，ATD 在預防嚴重并發癥風險上較自體骨移植更有優勢[18,54]。

3.5 研究局限性

盡管本研究納入較高質量研究，但仍存在如下局限性：1）現有研究多為非隨機對照研究，可能存在患者分配、結果測量等偏倚風險；2）各研究間的手術方案、測量手段、結局指標等不盡相同，合并分析的有效數據有限；3）納入的研究隨訪時間較短，難以評估ATD 在牙槽嵴增量中的長期療效。

綜上所述，ATD 可根據骨缺損特征制備成不同形態，與自體骨相比具備更佳的骨增量效果和空間維持能力，但較DBBM 的臨床優勢有待進一步評估。目前ATD 制備方式、適用范圍、臨床療效等尚缺乏共識性臨床指南，仍需要大規模、高質量、長隨訪時間的臨床研究評估ATD 在牙槽嵴增量中的效果。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。