先天性心臟病與癲癇相關(guān)性的研究進展

宋婷婷 唐鈺莎 陳 蕾

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是最常見的先天性異常，大約每1000例存活兒童中就有4～10例先天性心臟病患者，隨著心臟介入手術(shù)、體外循環(huán)技術(shù)、深低溫停循環(huán)技術(shù)的發(fā)展與進步，先天性心臟病患者的病死率呈持續(xù)下降的趨勢，成年先天性心臟病患者的數(shù)量增加，1/3～2/3的成年先天性心臟病患者正在面臨共患病的困擾，共患病的存在可能會對先天性心臟病患者的預(yù)后造成不良影響。癲癇(epilepsy，EP)是常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，癲癇患者的生活質(zhì)量低，疾病負擔(dān)重。近年來，癲癇共患病研究成為神經(jīng)領(lǐng)域的研究熱點和重點。其中，先天性心臟病已被認為是癲癇的一種共患病，但在臨床診治中普遍對其重視程度不高。因此，本文就先天性心臟病與癲癇的相關(guān)性報道及研究進行綜述，以期為先天性心臟病及癲癇的臨床診治提供更為完善的共患病依據(jù)。

一、先天性心臟病共患癲癇的流行病學(xué)特征及臨床特征

先天性心臟病是最常見的先天性畸形，由于手術(shù)修復(fù)技術(shù)的不斷進步以及護理水平的改善，越來越多的先天性心臟病患兒可長至成人，因此了解先天性心臟病患者的長期健康狀況及相關(guān)風(fēng)險變得越來越重要。雖然手術(shù)能解決大部分的問題，但大多數(shù)的先天性心臟病患者仍有殘留的血流動力學(xué)異常及電生理異常，從而導(dǎo)致心內(nèi)及心外獲得性共患病的風(fēng)險增加。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是先天性心臟病常見的一種心外共患病，先天性心臟病患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的累積發(fā)生率為3.08%～13.00%，且年齡及先天性心臟病的復(fù)雜程度與共患病的存在及共患病的數(shù)量存在相關(guān)性。還有研究發(fā)現(xiàn)，先天性心臟病患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病后遺癥的發(fā)生率為非先天性心臟病患者的10～100倍。癲癇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)第二大常見病，丹麥一項以人群為基礎(chǔ)的隊列研究發(fā)現(xiàn)，先天性心臟病患者癲癇的累積發(fā)生率為5%，約為非先天性心臟病患者的3.7倍，經(jīng)歷過多次先天性心臟病手術(shù)的患者癲癇的發(fā)生率更高，即使在沒有早產(chǎn)史和其他心外畸形的情況下，在未經(jīng)處理的輕型先天性心臟病患者中，癲癇的發(fā)生率仍然很高。英國一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，先天性心臟病患者癲癇的發(fā)生率為2.4%，約為非先天性心臟病患者的2.4倍。雖然目前對于先天性心臟病患者癲癇發(fā)生的研究有限，但同樣提示心內(nèi)科的臨床醫(yī)生在進行先天性心臟病的診療時要注意癲癇發(fā)生風(fēng)險的評估，重視癲癇這一神經(jīng)系統(tǒng)共患病對于先天性心臟病患者的長期健康狀況的影響。

近年來，癲癇共患病的研究逐漸成為癲癇領(lǐng)域的研究熱點，包括神經(jīng)共患病、精神共患病及軀體共患病。焦慮、抑郁等精神共患病以及偏頭痛等神經(jīng)共患病已被我們所熟悉，軀體共患病與神經(jīng)、精神共患病同樣重要，卻經(jīng)常被我們所忽視。目前已有研究報道，先天性心臟病為癲癇的軀體共患病，Gaitatzis等在一項基于人群的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，癲癇患者中先天性心臟病的發(fā)生率為非癲癇患者的7倍左右，尤其在16～64歲的癲癇患者中先天性心臟病的發(fā)生率更高，大約為非癲癇患者的9倍，且男性高于女性。在一項納入了18例社區(qū)登記的突發(fā)心臟驟停的活動性癲癇患者研究中，經(jīng)心電圖確認為室性心動過速/心室顫動，先天性/遺傳性心臟病(主動脈縮窄、肥厚型心肌病、長QT綜合征)的患病率高于只有室性心動過速/心室顫動而無癲癇組(17% vs 1%)。這也在一定程度上提示神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，先天性心臟病可能與癲癇猝死存在相關(guān)性，在臨床診療中應(yīng)該重視癲癇患者先天性心臟病的篩查與管理。

卵圓孔未閉(patent foramen ovale, PFO)是目前成人中最常見的先天性心臟病之一，在正常人群中的發(fā)生率為20%～30%，卵圓孔未閉可引起右心房的血液向左心房分流(右向左分流)。目前已經(jīng)證實了偏頭痛患者及隱源性腦卒中患者卵圓孔未閉的發(fā)生率高于一般人群，且通過關(guān)閉未閉的卵圓孔可以在一定程度上改善偏頭痛的癥狀以及減少腦卒中復(fù)發(fā)。目前還沒有研究證實卵圓孔未閉與癲癇相關(guān)，中國的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，1/5的偏頭痛患者與中至重度右向左分流相關(guān)，并提出右向左分流可能是癲癇患者發(fā)生偏頭痛的原因之一。

二、先天性心臟病共患癲癇的先天性因素

目前的研究認為，遺傳因素是先天性心臟病患者發(fā)生神經(jīng)發(fā)育障礙的獨立危險因素之一。因此Michelle等在得出了先天性心臟病患者癲癇的發(fā)生率高于普通人群的結(jié)論時提出，可能有一種尚未發(fā)現(xiàn)的基因可以解釋這種現(xiàn)象。隨著基因檢測技術(shù)的飛速發(fā)展，研究者對遺傳因素的認識更加深入，現(xiàn)分析遺傳因素在先天性心臟病與癲癇之間的作用，以引起臨床醫(yī)生及患者對先天性心臟病共患癲癇的更多關(guān)注。

1.遺傳綜合征：21-三體綜合征(Down syndrome, DS)又稱唐氏綜合征，是先天性心臟病患者中最常見的遺傳綜合征，44.0%～65.6%的21-三體綜合征患者存在先天性心臟病，其中最常見的是隔膜缺損。一項以人群為基礎(chǔ)的隊列研究報道了在合并先天性心臟病的21-三體綜合征患者中，42%的患者為房室間隔缺損，22%為室間隔缺損，16%為房間隔缺損。21-三體綜合征患者中癲癇的發(fā)生風(fēng)險(8.1%～26.0%)明顯高于普通人群(1.5%～5.0%)，21-三體綜合征患者中先天性心臟病的高發(fā)引起的缺氧和血管損傷是癲癇發(fā)生的重要機制之一。

Mowat-Wilson綜合征(Mowat-Wilson syndrome，MWS)是由ZEB2 (zinc finger E-box binding homeobox 2)基因缺陷(雜合子突變或缺失)引起的一種罕見遺傳綜合征，其臨床表現(xiàn)多樣，可有特殊的面部特征、智力缺陷及多種骨骼、心臟、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等異常。ZEB2基因又稱ZFHX1B (zinc finger homeobox 1B)基因或SIP1 (sad -interacting protein 1)基因，在正常的胚胎發(fā)育中起著非常重要的作用。大約有一半以上的MWS患者存在先天性心臟病，而且研究者發(fā)現(xiàn)，在MWS患者中，最常見的先天性心臟病類型不是復(fù)雜性先天性心臟病，而是動脈導(dǎo)管未閉、室間隔缺損、房間隔缺損、肺動脈狹窄、主動脈縮窄。癲癇是該綜合征的主要表現(xiàn)，75%～80%的MWS患者存在癲癇，癲癇大多為局灶性癲癇和非典型失神發(fā)作，通常在癲癇發(fā)作之前有熱性驚厥，且存在年齡依賴性的腦電圖改變，睡眠期間發(fā)作性異常的腦電頻率增加，稱為睡眠期間癲癇電狀態(tài)(electrical status epilepticus during sleep, ESES)，這種ESES通常發(fā)生在學(xué)齡期，進入青春期后會減少，丙戊酸是MWS患者最常用且最有效的抗癲癇藥。目前沒有關(guān)于先天性心臟病對于MWS患者癲癇發(fā)生影響的研究，雖然在MWS患者中基因片段缺失對于癲癇的發(fā)生占主導(dǎo)地位，但鑒于先天性心臟病患者本身的神經(jīng)系統(tǒng)異常高風(fēng)險，我們有理由相信，存在先天性心臟病的MWS患者比沒有先天性心臟病的MWS患者癲癇發(fā)生的風(fēng)險更高。

其他與先天性心臟病和癲癇相關(guān)的遺傳綜合征包括3p缺失綜合征(3p deletion syndrome，表現(xiàn)為智力障礙、運動發(fā)育遲緩、特殊的面部特征、肌張力降低，以及先天性心臟病、癲癇、先天性甲狀腺減退等罕見的癥狀)、18-三體綜合征等。

2.拷貝數(shù)變異:15q11.2區(qū)域的拷貝數(shù)變異(copy number variation, CNV)可引起多種臨床表型，15號染色體的長臂包括5個斷點(BP1～BP5)，其中15q11 BP1～BP2缺失最常與先天性心臟病及癲癇相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性全身性癲癇(idiopathic generalized epilepsies, IGE)與15q11 BP1～BP2微缺失存在顯著相關(guān)性。目前發(fā)現(xiàn)的15q11 BP1～BP2微缺失患者中先天性心臟病的表型有主動脈縮窄、房間隔缺損、室間隔缺損、完全性肺靜脈異位引流和法洛四聯(lián)癥。在一項有52例15q11 BP1～BP2微缺失患者的病例系列中，18.7%的患者有癲癇發(fā)作，17.3%的患者存在先天性心臟病。

1p36缺失能引起特殊的面部特征、發(fā)育遲緩、癲癇、先天性心臟病等臨床表型。在對1p36缺失患者癲癇的臨床特征進行分析時發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的癲癇發(fā)作從嬰兒期開始，首次發(fā)作通常為全身性強直或強直陣攣發(fā)作，嬰兒痙攣是最常見的發(fā)作類型，有多種腦電圖的特征，最常見的是缺乏生理背景的節(jié)律活動和局灶性或多灶性棘波。

Coppola等研究發(fā)現(xiàn)，13%左右的不明原因癲癇存在致病性或可能致病性的拷貝數(shù)異常，并提出應(yīng)該在癲癇患者中尋找拷貝數(shù)異常，尤其是在有智力障礙、精神癥狀以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病等共患病存在時，拷貝數(shù)異常的診斷意義更大。至少5%的癲癇表型可用拷貝數(shù)異常解釋，因此對于不明原因癲癇，應(yīng)常規(guī)評估拷貝數(shù)異常。拷貝數(shù)異常也是先天性心臟病的主要遺傳因素，每8例先天性心臟病患者中就有1例與拷貝數(shù)異常相關(guān)，致病的拷貝數(shù)異常對先天性心臟病患者的神經(jīng)發(fā)育有著不利影響。因此產(chǎn)前進行拷貝數(shù)異常的篩查對胎兒期先天性心臟病的診斷意義重大。

隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展和進步，有望早期通過基因篩查識別出具有癲癇發(fā)作風(fēng)險的先天性心臟病患者，并進行早期治療干預(yù)，以期改善先天性心臟病患者的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，提高患者的生活質(zhì)量。

三、先天性心臟病共患癲癇的獲得性因素

先天性心臟病患者存在腦缺氧、腦血氧飽和度降低等腦血管不穩(wěn)定等情況，從而增加了腦功能損害和結(jié)構(gòu)損害的風(fēng)險，這可能是先天性心臟病患者癲癇發(fā)作的原因之一，且單心室缺陷比雙心室缺陷的腦血管不穩(wěn)定性更高。先天性心臟病患者是腦卒中的高發(fā)人群，而腦卒中是癲癇發(fā)作的重要原因之一。研究表明，腦卒中后癲癇占60歲以上新診斷癲癇患者的50%以上。因此，先天性心臟病通過引起腦卒中，間接引起癲癇發(fā)生，可能是癲癇與先天性心臟病共患的一個非常重要的機制。

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，先天性心臟病患者的存活率越來越高且預(yù)后良好，但是術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后卻存在很多危險因素，直接或間接地導(dǎo)致癇性發(fā)作。有研究者認為，先天性心臟病手術(shù)后癇性發(fā)作對孩子今后的神經(jīng)發(fā)育有很大的影響，可能增加患兒患癲癇的風(fēng)險。但也有研究者發(fā)現(xiàn)，先天性心臟病患者術(shù)后全面性腦損傷引起的癇性發(fā)作后期可能不會進展為癲癇發(fā)作，先天性心臟病造成的缺血性或出血性腦卒中才是后期癲癇發(fā)作的主要危險因素，并且提出先天性心臟病手術(shù)導(dǎo)致的腦損傷、低出生體重也與術(shù)后癇性發(fā)作有關(guān)。Naim等對做先天性心臟病手術(shù)的患兒進行了連續(xù)的腦電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，有8%的新生兒在術(shù)后返回病房的20h內(nèi)出現(xiàn)了癇性發(fā)作，而且大多數(shù)的患兒為亞臨床發(fā)作，僅僅表現(xiàn)為腦電圖的變化，但有的患兒后期進展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。有研究對比不同類型先天性心臟病的頭顱核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)，發(fā)現(xiàn)不同先天性心臟病患兒術(shù)前的MRI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后MRI比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且有腦電圖異常改變。這提示心臟內(nèi)科醫(yī)生，對于先天性心臟病的患者，可以早期通過MRI和腦電圖評估腦損傷，評估患者癲癇發(fā)生的風(fēng)險，以求早期干預(yù)預(yù)防，降低癲癇的發(fā)生率。

先天性心臟病手術(shù)后癲癇的發(fā)生主要與手術(shù)的復(fù)雜程度、術(shù)后胸骨閉合的延遲、體外氧化膜的應(yīng)用、深低溫停循環(huán)時間長、住院時間延長、重癥監(jiān)護時間延長等因素有關(guān)。手術(shù)過程中腦血流量減少，尤其是在深低溫停循環(huán)階段，它本身是一種神經(jīng)保護技術(shù)，而時間超過40min卻能使癲癇的發(fā)生率明顯提高。對164例進行了深低溫停循環(huán)手術(shù)的存活新生兒進行癲癇風(fēng)險研究，共有31例發(fā)生急性神經(jīng)并發(fā)癥，其中28例出現(xiàn)癲癇，1例昏迷，1例既發(fā)生昏迷又發(fā)生癲癇。在應(yīng)用體外氧化膜的患者中，18%的患者發(fā)生亞臨床癲癇，其中，61%的患者進展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。也有研究顯示，產(chǎn)前被診斷為先天性心臟病的患兒及出生后72h內(nèi)頻繁出入重癥監(jiān)護室的患兒，腦電圖也常常有異常表現(xiàn)，癇性發(fā)作的風(fēng)險也增高。雖然這些研究樣本量均較小，但也提示先天性心臟病術(shù)后癇性發(fā)作的頻率較高，有進展為癲癇的可能，所以對于先天性心臟病應(yīng)當(dāng)選擇時程更短的手術(shù)方式，術(shù)后考慮腦保護治療和康復(fù)治療，以減少術(shù)后進展為癲癇的可能。

四、展 望

綜上所述，多項研究已經(jīng)表明，先天性心臟病與癲癇是共患病，但是尚不能確定它們之間是否存在因果關(guān)系，未來需要大量的研究來驗證。目前，在臨床診療中對于先天性心臟病與癲癇之間共患病關(guān)系的重視度不夠，神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)該注意對癲癇患者先天性心臟病的篩查，心臟內(nèi)科醫(yī)生在先天性心臟病患者的診療中應(yīng)該重視癲癇的識別與預(yù)防，盡量避免引發(fā)癲癇的危險因素，還要重視先天性心臟病手術(shù)后隨訪，通過改善先天性心臟病的情況，可能對癲癇的發(fā)作有所改善，提高先天性心臟病患者和癲癇患者的生活質(zhì)量，減少患者的疾病負擔(dān)和用藥負擔(dān)。