難治性心力衰竭治療研究進展

張夢迪 趙志強 王賢良 王 帥 劉 源 王 慈 毛靜遠

難治性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)在美國、歐洲及中國的心力衰竭指南中雖均有所論述，但缺乏統一的定義。學術界較為一致的觀點認為， RHF是各種類型的心臟疾病發展至終末期，在合理使用了適當的病因治療和規范化抗心力衰竭治療后，心力衰竭的癥狀和體征仍未能得到改善甚至惡化，常伴有心源性惡病質，且需反復長期住院，病死率高的一類臨床綜合征，又稱頑固性心力衰竭或終末期心力衰竭。美國心臟病學會基金會/美國心臟協會將其劃分為D階段的心力衰竭，其5年生存率約為20%，合并低血壓患者的1年生存率僅為11%，如何提高RHF患者生存率及生活質量已成為心血管領域的難題之一。隨著現代醫學治療手段的不斷豐富以及近年來中醫藥的廣泛應用，RHF的治療擁有了更多選擇。因此，筆者聚焦近年來相關研究進展進行綜述。

一、藥物治療研究

指南指導下的藥物治療(guideline-directed medical therapy，GDMT)是RHF的基礎治療，近年來沙庫巴曲纈沙坦、伊伐布雷定、左西孟旦、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑等臨床試驗結果陸續公布，在降低死亡風險及再住院率方面可使患者獲益，愈發夯實了GDMT的基石地位。GDMT的規范應用提高了RHF的整體防治水平。

此外，近年來一些研究為RHF的治療提供了更多選擇。可溶性鳥苷環化酶激動劑維利西呱(vericiguat)通過激活環鳥苷酸信號通路發揮舒張血管、擴張冠脈、預防甚至逆轉左心室肥厚和纖維化、減緩心室重構等作用，VICTORIA Ⅲ期試驗結果顯示，vericiguat雖無法降低心血管死亡及全因死亡風險，但可明顯降低心力衰竭再住院率，延緩心力衰竭惡化進程。選擇性心肌肌球蛋白激活劑奧卡替美酯可在不影響心肌細胞鈣穩態及耗氧量的前提下，通過與心肌肌球蛋白ATP酶催化區結合增加心肌收縮力，GALACTIC-HF研究顯示，奧卡替美酯與現有的心力衰竭藥物聯用安全性良好，可顯著降低LVEF≤35%心力衰竭患者首次心力衰竭事件發生率，且基線LVEF越低的患者獲益越大。雄甾烷二酮最初衍生物istaroxime具有改善心肌收縮和舒張功能的雙重作用，短期應用即可顯著增加LVEF、降低E/e′、減慢心率、提高收縮壓。蛇毒肽(cenderitide)可通過一氧化氮-環磷酸鳥苷酸-環磷酸鳥苷酸依賴的蛋白激酶通路改善心肌結構和功能，顯著增加內源性鈉尿肽水平。新藥研究為RHF臨床診療及研究提供了新靶點、新途徑，尤其為高危難治、心力衰竭癥狀反復發作、急性加重甚至失代償的患者提供了長期治療新選擇，延緩病情進展，降低惡化風險，提供更多臨床獲益。

二、中醫藥治療研究

在我國長期醫療實踐中，中醫藥因其獨特療效及安全性優勢在心力衰竭治療中得到了廣泛應用，積累了豐富經驗。中醫對心力衰竭的認識由來已久，根據不同中醫癥狀可劃分至喘證、心悸、水腫等范疇。其中醫證候多表現為本虛標實，本虛以氣虛為主，兼有陽虛、陰虛；標實以血瘀為主，兼有水飲、痰濁。RHF處于心力衰竭終末期，其難治之處便在于患者經治療后仍遷延難愈，臨床癥狀反復發作，常會誘發急性加重甚至失代償，此時患者多表現為本虛不支，標實邪盛，甚至陰竭陽脫，需住院治療。近年來，中醫藥加載應用到RHF的治療中，在改善患者臨床癥狀、提高生活質量等方面顯現出良好效應，中西醫結合已成為我國獨特而普遍存在的綜合性醫療模式。

1.機制研究：心力衰竭治療常用中藥如黃芪、黨參、丹參等具有改善心臟收縮舒張、調節代謝、抑制細胞凋亡、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統、抑制心臟重構、降低前-后負荷等效應。心力衰竭的中醫藥治療多采用復方制劑，具有多組分、多靶點、多途徑等優勢，隨著業界相關研究的不斷深入，臨床證據相對充分的中醫藥制劑治療心力衰竭的作用機制相繼得到闡釋。如參附注射液可降低大鼠血漿腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6及可溶性Fas水平，減少心肌細胞的凋亡；芪參益氣方所含的活性成分人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rg1、黃芪甲苷、三七皂苷R1、丹參酚酸B等能夠改善心肌能量代謝、抑制心肌細胞過度自噬、減輕心肌纖維化損害。基于網絡藥理學綜合分析顯示，參附強心丸存在215種有效成分，242個治療心力衰竭的潛在靶點。藥理機制的深入研究逐步揭示了中醫藥多靶點對于心力衰竭的治療優勢并闡明其效應機制。

2.臨床研究：國內首個中醫藥治療心力衰竭注冊研究即證實了西醫治療基礎上加載中醫辨證治療可增加患者6分鐘步行距離，降低明尼蘇達評分，提高生活質量。后續越來越多的臨床研究相繼開展，提供了更多中西醫結合治療心力衰竭的成功實踐。Wang等的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗結果顯示，參附注射液可改善NYHA心功能及中醫癥狀積分，提高患者生活質量。張榮珍在常規西藥治療基礎上聯用參芪強心湯合溫陽利水湯，可減輕RHF患者心力衰竭癥狀、提高LVEF。牛明華研究結果顯示，桂枝湯加減聯合重組人腦利鈉肽可明顯降低RHF患者NT-proBNP水平。中醫藥治療的獨特優勢之一在于內外兼治，不拘泥于內治法，針灸、穴位貼敷等外治法同樣在心力衰竭的治療中發揮作用。Meta分析結果顯示，針刺治療可以提高LVEF、增加6分鐘步行距離、降低明尼蘇達評分、提高舒張早期最大血流速度/舒張晚期最大血流速度比值。吳暉等利用中藥穴位貼敷聯合縮唇-腹式呼吸訓練綜合干預，可顯著改善伴睡眠障礙患者心功能及睡眠質量，滿足了患者對于提高生活質量的訴求。

中西醫結合治療心力衰竭是當今研究熱點，伴隨著研究成果的相繼涌現，中醫藥治療心力衰竭的療效逐步得到證實。結合中國國情及臨床實踐，對中醫藥在心力衰竭治療方面的論述成為了《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》重要組成部分之一，業內專家先后制定了《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》、《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》。

三、器械治療研究

在恰當應用了以GDMT為基礎的各種治療措施后，若患者心功能仍嚴重損害而無其他有效治療方法時，心臟移植是最有效的治療手段，但心臟供體量短缺以及供體缺血時間制約了心臟移植的發展。機械技術的快速迭代使得機械循環輔助裝置成為RHF患者可行的治療選擇，其中左心輔助裝置(left ventricular assist device，LVAD)已成為心臟移植前的過渡治療及部分RHF患者的終末替代治療，目前臨床使用率最多的為第2代代表HeartMate Ⅱ。然而HeartMate Ⅱ軸承與血液直接接觸，長期碾壓血細胞增加血栓風險；為預防血栓形成，患者長期口服抗凝劑又會增加出血風險；且HeartMate Ⅱ因依靠機械推動故障率較高。第3代LVAD以第2代為基礎進行改進，最重要的設計就是采用非接觸式軸承。MOMENTUM 3研究顯示，與HeartMate Ⅱ比較，第3代磁懸浮式離心泵HeartMate Ⅲ可提高兩年無事件生存率，降低腦卒中、大出血和消化道出血發生率，且新一代的特殊設計工藝大大減少了更換或移除裝置的二次手術發生率。LVAD的使用提高了患者生存率及生存質量。展望未來，隨著機械技術的不斷進步，智能化、簡便易操作的LVAD將是機械裝置的發展方向。然而目前機械裝置的血栓、出血、感染等并發癥仍難以避免，未來仍需繼續探索裝置的完全內置以及適宜的抗栓方案。

四、展 望

RHF是嚴重的臨床問題，給患者家庭和社會帶來了嚴重的經濟負擔。在關注西醫藥物研究以及器械治療進展的同時，也應充分意識到中醫藥有助于RHF患者改善心功能、緩解臨床癥狀、提高生活質量。中醫對心力衰竭的認識歷史頗久，結合我國國情及臨床實踐，中醫藥因人制宜、辨證論治的個體化優勢和多靶點調節效應在心力衰竭的治療中占據了一席之地。期待未來開展更多高質量的中醫藥臨床試驗以提供循證證據，從而深入闡述中醫藥效應機制。