咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的預(yù)防效果及對血管內(nèi)皮生長因子水平的影響

彭新平 劉 瑾 羅 勇 龍運(yùn)峰 廖 烘 李 清

邵陽學(xué)院附屬第一醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房，湖南邵陽 422000

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其后果涉及多器官系統(tǒng)，包括對肺功能和神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的不良影響，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的生長發(fā)育和生命質(zhì)量。近年來，BPD 的發(fā)病率逐年上升， 病理特征也出現(xiàn)了新的變化。 新BPD 以肺泡數(shù)量減少、肺泡簡化和微血管發(fā)育異常為主要特征。 咖啡因作為新生兒重癥監(jiān)護(hù)室廣泛使用的藥物，對BPD 的防治有一定作用，還能降低早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥的發(fā)生率。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作為血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，其表達(dá)水平影響著肺血管發(fā)育，進(jìn)而影響B(tài)PD 的發(fā)生、發(fā)展。 目前，關(guān)于VEGF 表達(dá)水平與咖啡因防治BPD 的關(guān)系尚不明了。本研究通過檢測早產(chǎn)兒外周血中VEGF 的表達(dá)水平評估咖啡因防治新型BPD 的作用， 以期為咖啡因防治新型BPD 的診治提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年5月至2021年4月邵陽學(xué)院附屬第一醫(yī)院新生兒科收治的42 例早產(chǎn)兒作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組21例。 對照組中，男12 例，女9 例；胎齡26～31 周，平均（29.43±1.63）周；出生體重0.85～2.10 kg，平均（1.40±0.33）kg。 治療組中，男17 例，女4 例；胎齡27～31 周，平均（29.86±1.35） 周； 出生體重1.00～2.00 kg， 平均（1.47±0.30）kg。 兩組早產(chǎn)兒的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 本研究所有參與者家屬均了解研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。 入組標(biāo)準(zhǔn)：胎齡＜37 周的早產(chǎn)兒，單胎分娩。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①在住院期間發(fā)生死亡者、不配合或放棄治療者、轉(zhuǎn)院者；②伴其他全身嚴(yán)重并發(fā)癥，如≥Ⅲ度腦溢血、先天畸形、心臟病、基因遺傳相關(guān)代謝疾病等。本研究經(jīng)邵陽學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理批號：2019012）。

1.2 治療方法

對照組給予常規(guī)早產(chǎn)兒對癥處理，包括保暖、吸氧、抗感染等。治療組在對照組的基礎(chǔ)上于出生后72 h內(nèi)給予靜脈注射枸櫞酸咖啡因（成都宛東生物制藥公司，國藥準(zhǔn)字H20163401，批號：190101），首次給藥劑量為20 mg/（kg·d）， 維持量為10 mg/（kg·d），1 次/d，當(dāng)糾正胎齡至36 周時停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①VEGF 血清指標(biāo)：兩組早產(chǎn)兒在出生后第1、3、7、14、21 天采用普通采血管收集0.5 ml 股靜脈血，在室溫下靜置15 min 后將其置于2～8℃的冰箱中，在4 h 內(nèi)以3000 r/min 離心15 min，離心有效半徑為10 cm，取血清-80℃保存。 采用人VEGF 酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測試劑盒（北京健平生物有限公司）檢測外周血樣本中的VEGF 表達(dá)水平，操作步驟參照試劑盒說明書進(jìn)行。②臨床指標(biāo)：BPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)為出生后28 d 仍需用氧的新生兒（參照《實(shí)用新生兒學(xué)》第4 版）。 比較兩組早產(chǎn)兒住院期間的臨床指標(biāo)， 包括住院時間、體重增長速率[計(jì)算公式為（出院時體重-入院時體重）/（入院時體重住院天數(shù)）（g/（kg·d）]、 需氧時間以及BPD 的發(fā)病率、死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組早產(chǎn)兒治療效果的比較

治療組早產(chǎn)兒的住院時間和需氧時間均短于對照組， 體重增長速率快于對照組，BPD 發(fā)病率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組早產(chǎn)兒的死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組早產(chǎn)兒治療效果的比較

2.2 兩組早產(chǎn)兒不同時間血清VEGF 表達(dá)水平的比較

治療組早產(chǎn)兒第1、3 天時血清中的VEGF 表達(dá)水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組早產(chǎn)兒第7、14、21 天血清中的VEGF 表達(dá)水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對照組第21 天的VEGF 表達(dá)水平低于第1 天，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他時間點(diǎn)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。 治療組第7、14、21 天的VEGF 表達(dá)水平均低于第1 天，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他時間點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組早產(chǎn)兒不同時間血清VEGF 表達(dá)水平的比較（pg/ml，±s）

3 討論

近年來，盡管早產(chǎn)兒重癥監(jiān)護(hù)取得了進(jìn)展，越來越小和越來越不成熟的嬰兒存活下來， 但是BPD 的發(fā)病率仍在上升，出現(xiàn)了目前病理生理學(xué)認(rèn)為是肺泡極化減少和肺發(fā)育停滯的結(jié)果的“新BPD”。 由于BPD 的致病機(jī)制尚未完全明確，缺乏有針對性的預(yù)防和根治方法，使得BPD 成為影響早產(chǎn)兒預(yù)后、生存質(zhì)量及增加家庭和社會負(fù)擔(dān)的一大臨床難題。

咖啡因是一種甲基黃嘌呤類藥物，已被驗(yàn)證能夠很好地治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，同時也被證明可以增加成功拔管的機(jī)會， 其作用機(jī)制包括增強(qiáng)呼吸控制，改善膈肌收縮力和氣道功能。 較早開始使用咖啡因會降低BPD 發(fā)生率，并縮短機(jī)械通氣時間。 在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室中， 咖啡因的劑量較以往的標(biāo)準(zhǔn)要高，較高劑量的咖啡因[10～30 mg/（kg·d）]可能會增強(qiáng)其對BPD 的有益效果。 然而，咖啡因使用的適應(yīng)證和開始使用的時間有很大差異，目前的研究已經(jīng)開始轉(zhuǎn)向早期使用咖啡因，但預(yù)防性使用和更高劑量咖啡因的有效性和安全性仍然沒有很好地確定。 因此，在使用咖啡因防治BPD 時， 有必要對咖啡因的有效性和時效性做出評估， 以防過久和過量使用帶來副作用。VEGF 是肺血管發(fā)育所需的生長因子， 在胚胎期、胎兒期及出生后肺發(fā)育過程中能夠維持肺血管的生長、發(fā)育， 同時也是血管形成早期階段必要的細(xì)胞因子，具有高效的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的能力。 VEGF 異常表達(dá)可導(dǎo)致肺部疾病。 有文獻(xiàn)報道，在臨床中檢測BPD 組早產(chǎn)兒與非BPD 組早產(chǎn)兒中外周血VEGF的表達(dá)水平顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示可以作為臨床早期診斷BPD 的一個評估指標(biāo)。 本研究顯示，咖啡因治療組早產(chǎn)兒的住院時間和需氧時間均短于對照組， 體重增長速率快于對照組，BPD 發(fā)病率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示咖啡因治療早產(chǎn)兒BPD 具有極積的效果。 咖啡因治療組早產(chǎn)兒血清中VEGF 的表達(dá)水平與其治療時間呈相關(guān)性，治療時間越長，VEGF 表達(dá)水平越低，VEGF 表達(dá)水平在使用咖啡因治療早產(chǎn)兒BPD 過程中可以起到監(jiān)測作用，具有一定的臨床意義。

綜上所述,枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒BPD 有很好的療效，VEGF 的表達(dá)水平與早產(chǎn)兒BPD 咖啡因治療時間相關(guān)，有一定的臨床意義。 但是關(guān)于其具體機(jī)制和效應(yīng)仍需深入研究和驗(yàn)證。