桂枝茯苓丸中成藥聯合孕三烯酮治療子宮腺肌病的meta 分析

唐磊 王國華 龐穎 劉雨昕

1.北京中醫藥大學第三臨床醫學院，北京 100029；2.北京中醫藥大學第三附屬醫院婦科，北京 100029；3.北京中醫藥大學第一臨床醫學院，北京 100029

子宮腺肌病（adenomyosis，AM）是婦科臨床的常見病，痛經、慢性盆腔痛是其最主要的臨床癥狀[1]，該病也是導致女性不孕的高危因素[2-3]，能顯著增加產科并發癥的發病率[3-4]。西醫治療以緩解疼痛、促進生育為主要目標[2，5]。孕三烯酮具有較強的抗孕激素活性和抗雌激素活性，能夠抑制孕激素分泌，使異位病灶萎縮，并有效緩解AM 患者的臨床癥狀[6-7]。AM 屬于“癥瘕”的證治范疇，桂枝茯苓丸為仲景治療癥瘕之經方[8]，其中成藥制劑的制備方法采用最為接近古籍中的制備方法。現代藥理學研究[9-10]發現，其具有抗血管生成、抗腫瘤等諸多作用。臨床應用中成藥桂枝茯苓丸聯合孕三烯酮治療AM 已取得較好的效果[11-12]，但其療效目前尚缺乏循證醫學證據。本文就中成藥桂枝茯苓丸聯合孕三烯酮治療AM 的隨機對照臨床試驗進行meta 分析，為中成藥桂枝茯苓丸和孕三烯酮的臨床應用提供循證醫學參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。②研究對象：明確診斷為AM，符合國內外常用診斷標準。③干預措施：對照組干預措施為孕三烯酮，試驗組在對照組的基礎上聯合桂枝茯苓丸中成藥（包括桂枝茯苓丸、桂枝茯苓膠囊），療程不限。④結局指標：主要結局指標為總有效率，次要結局指標包括糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分、月經失血圖（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）評分。⑤對同一作者或實質內容重復的文獻，僅選擇其中1 篇納入研究。

1.2 排除標準

①無法獲取原文。②服藥方法不明或可能不一致。③非學術型期刊文獻。

1.3 檢索策略

以計算機檢索為主，人工檢索為輔，檢索數據庫包括中國知網、萬方、維普、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、SinoMed，檢索日期自建庫至2021 年11 月。中文檢索詞：桂枝茯苓丸、桂枝茯苓膠囊、孕三烯酮、腺肌病、腺肌癥、隨機。英文檢索詞：GuiZhi-FuLing、Guizhi Fuling、gui zhi fu ling、Gestrinone、Adenomyosis。以PubMed 為例，檢索式如下：“GuiZhiFuLing”[Title/Abstract]OR “guizhi fuling”[Title/Abstract]OR “gui zhi fu ling”[Title/Abstract]）AND “Adenomyosis” [Title/Abstract]AND “Gestrinone” [Title/Abstract]。

1.4 資料提取

兩位研究者按照檢索策略進行計算機檢索，通過閱讀文獻標題及摘要進行初篩，其后閱讀全文、判斷文獻是否符合納排標準，最后比較篩選結果，對于有分歧處向相關領域專家進行請教。

1.5 納入研究的質量評價

使用Cochrane 協作網的偏倚風險評估量表從以下幾個方面評價納入研究的風險偏倚：①隨機序列生成的方法；②分配隱藏；③是否對受試者及試驗人員實施盲法；④是否對結局評估者實施盲法；⑤數據完整性；⑥意向性報告結果；⑦其他偏倚。根據“是”“否”“不清楚”這3 個答案對文獻進行分類判斷。

1.6 統計學方法

采用Review Manager 5.3 軟件評價納入研究的異質性，并根據異質性檢驗的結果判斷研究采用固定效應模型（P＞0.10，I2＜50%）還是隨機效應模型（P＜0.10，I2≥50%）進行meta 分析，并通過亞組分析進一步明確導致異質性大的原因，使用Stata 12.0 評估納入研究是否存在發表偏倚，對于納入文獻超過10 項的結局指標通過漏斗圖評估發表偏倚，對于納入文獻不足10 項的結局指標通過Egger’s test 從而評估結局指標的發表偏倚[13-14]。

2 結果

2.1 文獻檢索情況

按檢索策略檢索獲得文獻共計29 篇，最終納入文獻5篇[11-12，15-17]。檢索流程見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入研究的質量評價

納入的5項[11-12，15-17]研究中，1項[11]研究運用隨機數字表法，1項[16]研究以就診順序進行分組，其余研究分組隨機方法不明。所有研究均未提及是否實施盲法、是否隨訪，均未發現其他明顯的偏倚來源。偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 偏倚風險總結圖

2.3 meta 分析結果

2.3.1 總有效率 共2項[12,16]報道總有效率的比較，納入評價患者221 例。異質性檢驗結果提示無異質性（I2=0%，P=0.33），采用固定效應模型。meta 分析結果：試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（RR=0.18，95%CI：0.08～0.28，P=0.000 3）。見圖3。

圖3 兩組患者總有效率森林圖

2.3.2 CA125 共2項[12,17]研究涉及CA125 的比較。異質性檢驗結果提示無異質性（I2=0%，P=0.98），采用固定效應模型。meta 分析結果：試驗組的CA125 水平低于對照組，差異有統計學意義（MD=-14.81，95%CI：-17.41～-12.21，P <0.000 01）。見圖4。

圖4 兩組患者糖類抗原125 森林圖

2.3.3 VAS 評分 共4項[11-12,15,17]研究涉及VAS 評分的比較。2項[11,15]研究評分細則與其他研究不一致，選擇SMD 為效應指標。1項[15]研究試驗組VAS 評分為0，無法進行meta 分析，實際納入研究為3項[11-12,17]。異質性檢驗結果提示無異質性（I2=0%，P=0.66），采用固定效應模型。meta 分析結果：試驗組痛經VAS 評分低于對照組，差異有統計學意義（SMD=-2.91，95%CI：-3.22～-2.59，P <0.000 01）。見圖5。

圖5 兩組患者痛經視覺模擬評分法評分森林圖

2.3.4 PBAC 評分 共4項[11-12,15,17]研究報道了兩組PBAC 評分的比較。異質性檢驗結果提示異質性高（I2=98%，P=0.002）。根據療程進行亞組分析，亞組分析結果：療程3 個月的亞組僅納入1 篇文獻，試驗組PBAC 評分低于對照組，差異有統計學意義（MD=-27.86，95%CI：-33.38～-22.34，P <0.000 01）；療程6 個月的亞組間無異質性（I2=0%，P=0.89），采用固定效應模型，試驗組PBAC 評分低于對照組，差異有統計學意義（MD=-39.32，95%CI：-41.55～-37.08，P <0.000 01）。見圖6。

圖6 兩組患者月經失血圖評分森林圖

2.4 發表偏倚評價

各結局指標納入研究均不足10 項，選擇Stata 12.0 進行Egger’s test。結局指標總有效率、CA125 納入研究數不足，無法進行偏倚分析；結局指標VAS 評分（t=0.88，95%CI：-56.978 18～65.499 7，P=0.539）及PBAC 評分（t=-2.50，95%CI：-41.991 49～11.094 8，P=0.129）無明顯發表偏倚，提示納入的研究有較好的代表性。

3 討論

中成藥和西藥的聯合應用是中西醫結合醫學的重要臨床治療方式，越來越受到臨床專家的重視[18]。單用西藥或單用中成藥各有其優勢和局限性，但兩者的合理配伍可以起到減毒增效、縮短療程等作用[18-19]。桂枝茯苓丸全方藥味少而效力專宏，但“丸者，緩也”，對于AM 癥狀較嚴重的患者而言，其短期治療效果不理想。孕三烯酮可明顯改善患者痛經及月經過多等臨床癥狀，療效確切且經濟性強，但可伴有肝功異常等不良反應。現有研究顯示，桂枝茯苓丸可增強孕三烯酮的療效[20]，保護肝臟功能[21]。因此聯合用藥可綜合兩者的優勢，改善劣勢，達到事半功倍的效果。

本研究納入在未進行中醫辨證分型的前提下，應用桂枝茯苓丸聯合孕三烯酮治療AM 患者的多項RCT 研究，研究結果顯示，桂枝茯苓丸聯合孕三烯酮治療AM 總有效率高于單用孕三烯酮，且能有效降低血清CA125、VEGF 水平，縮小子宮體積，改善痛經及經量過多的癥狀，減少不良反應發生。這提示在應用孕三烯酮治療AM 的基礎上，即便不進行中醫辨證分型，常規聯合應用桂枝茯苓丸，也可以達到提高臨床療效及降低不良反應發生率的效果，將來或可在更為嚴謹的辨病及辨證論治條件下進行桂枝茯苓丸相關的RCT 研究。

本研究存在一定局限性：①納入的文獻數量較少，質量一般，可能存在一定偏倚，將來需更多設計嚴謹的大樣本、高質量、雙盲的RCT；②遠期隨訪有待完善。納入文獻均未提及是否進行遠期隨訪，遠期療效尚不確切。AM 雖為婦科常見的良性疾病，但其具有類似惡性腫瘤的侵襲性行為，復發及加重的可能性較高[22-26]，也存在惡變的可能性[27]，因此治療結束后的遠期隨訪結果應當作為重要的結局指標之一。