枸櫞酸咖啡因對早產兒呼吸暫停患兒血清β-內啡肽和腦神經發育的影響

李鳳勤

郁南縣人民醫院 兒科，廣東 郁南 527100

0 引言

早產兒呼吸暫停是新生兒常見病之一，呼吸暫停是指呼吸停止高達20s或者更久，且多數伴有心率減慢、青紫。早產兒呼吸暫停具有發病率高、病情發展快的特點，是NICU中面臨的主要臨床問題之一。相關文獻報道早產兒呼吸暫停的發病機制與對二氧化碳通氣反應降低、中樞神經系統不成熟、充足潮氣量的產生需大量工作導致的膈肌疲勞等密切相關。流行病學調查發現[1]，早產兒發病率高達50%～60%且胎齡越小發病率越高，呼吸暫停的出現不僅會影響患兒通氣功能，甚至還會誘發腦損傷，嚴重危害新生兒生命安全。目前臨床治療早產兒呼吸暫停主要通過物理刺激、輔助通氣、藥物治療與氧療等，其中藥物治療方案屬于首選。氨茶堿是臨床治療呼吸暫停早產兒的有效藥物之一，對于減少呼吸暫停發作頻率有重要價值[2]。但調查發現氨茶堿用藥后的臨床效果不理想，且可能會導致血糖與血壓升高，加之治療窗狹窄需要嚴密監測患兒血藥濃度，增加患兒穿刺的痛苦。而近期，有報道顯示[3]，枸櫞酸咖啡因具有類似茶堿作用，可同樣用于呼吸暫停早產兒治療中，加之其半衰期長、毒性低，更符合現代臨床需要。鑒于此，本次研究選取58例早產兒呼吸暫停患兒，分析枸櫞酸咖啡因作用機制和價值，內容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年7月-2020年2月于本院產科收治的58例早產兒呼吸暫停患兒，按分層隨機法分組，對照組與觀察組，各29例。對照組29例中，男17例（58.62%），女12例（41.38%）；胎齡26～33周，平均（29.55±1.34）周；出生體質量平均（1207.53±52.16）g；剖宮產17例（58.62%）、順產及其他12例（41.38%）。觀察組29例中，男15例（51.72%），女14例（48.27%）；胎齡25～32周，平均（29.28±1.19）周；出生體質量平均（1253.17±52.43）g；剖宮產16例（55.17%）、順產及其他13例（44.83%）。比較兩組患兒的平均胎齡、出生方式比例等一般資料，顯示差異無統計學意義（P＞0.05）。

納入標準：①胎齡≤35周；②符合《實用兒科學》中關于呼吸暫停診斷標準（呼吸暫停持續時間＞20s，心跳減慢＜100次/min且皮膚蒼白，血氧飽和度降低、肌張力低下）；③家屬知情同意；④本院倫理委員會批準同意。

排除標準：①存在多種遺傳性疾病或先天性畸形者；②合并急性呼吸窘迫綜合征；③外科手術治療者；④合并先天性精神障礙；⑤資料缺失及家屬拒絕參與者。

1.2 方法

新生兒出生后安排入住NICU病房，并實施一般治療，如確保患者呼吸的通暢，接受常規心電監護，實時監測患兒生命體征指標，并以暖箱保暖，做好氧氣支持，給予抗生素聯合維生素K1進行治療，安撫患兒家屬情緒。在患兒首次發生呼吸暫停后實施物理刺激，如刺激患兒足底、托背等操作。

對照組方法：取氨茶堿注射液（國藥準字H32023584，江蘇鵬鷂藥業有限公司生產）5kg/mg混于5%葡萄糖注射液20mL中靜滴，待12h后降低劑量至2kg/mg維持靜滴治療，間隔用藥時間為12h，呼吸暫停后繼續用藥1周。觀察組方法：取枸櫞酸咖啡因注射液（國藥準字H20163401，成都苑東生物制藥股份有限公司生產）20mg/kg靜滴30min，24h后按照5mg/kg維持靜滴，1次/d，治療時長同上。若兩組用藥期間患兒仍頻發呼吸暫停則可考慮使用呼吸機輔助通氣，若出現高血糖或電解質紊亂則需要減少用量，以此保證用藥安全。

1.3 觀察指標

（1）癥狀改善情況分析。記錄兩組新生兒呼吸暫停消失時間、用氧時間、住院時間及住院費用。

（2）治療前后血生化指標分析。血生化指標包含血清β-內啡肽（β-EP）、血漿內皮素-1（ET-1）、血清一氧化氮（NO）：于患兒治療前后分別抽取患兒空腹狀態下靜脈末梢血3mL，分為2份，其中一份1mL加入抑肽酶20μL與7.5%乙二胺四乙酸（EDTA）15μL將血漿分離出來，用于血漿ET-1檢測；另一份2mL離心后置于抗凝管，采用放射免疫法測定血清β-EP水平與血漿ET-1水平，采用硝酸還原酶法檢測血清NO水平。

（3）患兒腦發育情況分析。根據中國兒童發展量表（CDCC）內容評價兩組患兒腦神經發育情況，包括智力指數、運動指數。其中智力指數106分，運動指數25分，得分越高表示腦神經發育越好。

（4）患兒用藥后肺功能指標分析。指標包含呼吸頻率、每分鐘通氣量、潮氣量、達峰時間比、達峰容積比。在患兒停藥后，醫護人員使用肺功能監測儀（型號MS-Diffusion）監測上述指標。

（5）分析患兒用藥后不良反應發生率。記錄用藥后不良反應，如心動過速、腹脹、高血糖、喂養不耐受、電解質紊亂等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患兒癥狀改善情況分析

觀察組患兒癥狀改善指標中呼吸暫停消失時間、用氧時間、住院時間均短于對照組（P＜0.05），觀察組住院費用與對照組比較，無顯著差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒癥狀改善情況比較（）

表1 兩組患兒癥狀改善情況比較（）

2.2 兩組患兒治療前后血生化指標分析

治療前，兩組血生化指標ET-1、NO及β-EP水平組間比較無顯著差異（P＞0.05）；治療后觀察組血生化指標ET-1、NO及β-EP水平改善效果優于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療前后血生化指標比較（）

表2 兩組患兒治療前后血生化指標比較（）

2.3 兩組患兒腦發育情況分析

兩組治療前智力指數和運動指數評分組間比較無顯著差異（P＞0.05），治療后觀察組智力指數和運動指數評分均高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒腦神經發育指數評分比較（）

表3 兩組患兒腦神經發育指數評分比較（）

2.4 兩組患兒用藥后肺功能指標分析

觀察組患兒用藥后呼吸頻率與對照組比較無顯著差異（P＞0.05）；觀察組患兒用藥后每分鐘通氣量、潮氣量、達峰時間比、達峰容積比均高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒用藥后肺功能指標比較（）

表4 兩組患兒用藥后肺功能指標比較（）

2.5 不良反應分析

觀察組不良反應發生率10.34%低于對照組不良反應發生率44.83%（P＜0.05），見表5。

表5 不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

早產兒呼吸暫停是產科臨床改善早產兒生存質量、提升其生存率所面臨的艱巨挑戰，其臨床特點為發病率高，病情發展速度快等，且研究發現該癥發病率與患兒的胎齡、出生體重呈負性相關。早產兒呼吸暫停的臨床表現多為缺氧、代謝紊亂以及間斷性呼吸暫停，部分可出現胃腸道疾病和中樞神經系統疾患。現代研究發現[4]，長期持續的呼吸暫停不僅會增加低氧血癥和呼吸衰竭，還會誘發腦損傷，甚至死亡，嚴重危害幼兒安全。為此，加強早期對早產兒呼吸暫停治療尤為重要。目前臨床治療早產兒呼吸暫停的首選方案為藥物，且多為甲基黃嘌呤類藥物，如氨茶堿、枸櫞酸咖啡因等，既往臨床將氨茶堿作為早產兒呼吸暫停治療的首選藥，但因該藥的治療窗狹窄、用藥后存在的不良反應多，逐步被枸櫞酸咖啡因所替代。因而本次研究著重探究枸櫞酸咖啡因對早產兒呼吸暫停患兒血清β-內啡肽和腦神經發育的影響。

本次研究選取58例早產兒呼吸暫停患兒，分為兩組后，在常規治療基礎上分別給予氨茶堿與枸櫞酸咖啡因治療，結果發現，觀察組患兒癥狀改善指標中呼吸暫停消失時間、用氧時間、住院時間，不良反應發生率10.34%均低于對照組（P＜0.05）；治療后觀察組血生化指標ET-1、NO及β-EP水平改善效果優于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后智力指數和運動指數評分，用藥后每分鐘通氣量、潮氣量、達峰時間比、達峰容積比均高于對照組（P＜0.05），上述結果表明相比于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因用藥后患兒的吸暫停消失時間、用氧時間、住院時間縮短，具一定安全性，促進患兒腦神經發育，且能促患兒體內β-內啡肽、血內皮素及一氧化氮水平改善，提升其肺功能指標，與李樹榮[5]的研究結果近似。

ET-1、NO屬于器官局部血流調節因子，且血管內皮細胞以釋放ET-1對血管進行收縮以及促血管內皮細胞的增殖，且同時還會釋放NO，達到松弛血管平滑肌、抑制內皮細胞的增殖的效果。正常狀態下，ET-1、NO兩種因子處于動態平衡狀態，以確保血管正常的舒縮功能，但上述動態平衡被破壞，會導致血管的過度舒張或者收縮，導致血流動力學異常改變。通過調查發現早產兒呼吸暫停患兒存在ET-1與NO動態平衡被破壞的情況，導致血管舒張、血壓降低。β-EP屬于內源性嗎啡樣物質，主要分布在神經系統、羊水、胎盤以及內分泌器官中。β-EP水平增高和機體處于應激狀態有關且β-EP水平的增加會抑制呼吸運動頻率和幅度，進而增加缺血性腦水腫的形成。在早產兒呼吸暫停中β-EP直接參與其發生和發展。有學者在研究中發現[6]，相較于足月兒，早產兒β-EP水平顯著升高且會誘發早產兒出現呼吸抑制，增加呼吸暫停發生率。因而相比于氨茶堿，患兒使用枸櫞酸咖啡因后能增加心臟排出，改善氧合，降低動脈導管的開放率，促ET-1與NO保持動態平衡，降低血清中β-EP水平。

分析發現患兒使用枸櫞酸咖啡因后，肺功能指標每分鐘通氣量、潮氣量、達峰時間比、達峰容積比明顯改善，主要原因為相比于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因能促患兒肺發育、減輕肺部損傷。枸櫞酸咖啡因能非特異性地阻斷腺苷受體，促多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、5-羥色胺及谷氨酸等神經遞質的釋放，且其還可刺激延髓呼吸中樞以增加感受器對二氧化碳的敏感性，減少呼吸抑制的發生。且枸櫞酸咖啡因降低高氧后趨化因子與白細胞進入的肺部組織中表達水平，以此減輕肺部損傷；枸櫞酸咖啡因能興奮呼吸中樞，減少呼吸抑制的發生，縮短輔助通氣時間，因而枸櫞酸咖啡因可在極大程度上改善患兒的肺功能指標。進一步分析患兒用藥后腦神經發育情況發現，相比于氨茶堿，患兒使用枸櫞酸咖啡因后，患兒腦神經發育中智力指數與運動指數明顯提高。分析原因可知，早產兒呼吸暫停會導致患兒腦部缺氧進而阻礙其神經發育，嚴重時還會出現智力障礙。氨茶堿是乙二胺復鹽和茶堿的合成物，主要由茶堿發揮藥理作用[7]，可有效舒張呼吸道平滑肌，但藥代動力學研究發現[8]，氨茶堿安全濃度范圍較小，若血液中茶堿含量＞13μg/L則容易出現毒副反應，包括惡心嘔吐和失眠，若＞20μg/L則會出現心動過速和心律失常。這也是對照組不良反應發生率較高的主要因素。枸櫞酸咖啡因屬于常用精神類藥物，其藥理作用類似茶堿和可可堿，其藥理機制是通過刺激中樞神經系統提高機體對血二氧化碳的敏感性和反應性，增加機體通氣量和耗氧量而達到治療呼吸暫停的目的[9]。藥代動力學發現[10]，不同于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因血藥濃度安全范圍較廣且半衰期長，持續效果較好。既往紀小藝等[11]在研究中發現，相較于氨溴索，枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停早產兒的效果更好、安全性更高。而陳瑞等[12]研究發現，早期預防性地使用枸櫞酸咖啡因可以極大地降低早產兒呼吸暫停和其他并發癥發生率。本次研究中觀察組治療后不良反應發生率低于對照組，和上述相關研究基本一致，進一步證實枸櫞酸咖啡因在早產兒呼吸暫停患兒治療中具有極高應用價值。但本研究存在一定局限性，因其樣本量小，且為單中心研究，以期未來能加大樣本量，進行多中心研究，為產科臨床早產兒呼吸暫停的治療提供數據支持。

綜上所述，在早產兒呼吸暫停患兒治療中應用枸櫞酸咖啡因可促進患兒腦神經發育，且能明顯縮短患兒的呼吸暫停消失時間、用氧時間及住院時間，改善肺功能指標，促患兒體內β-內啡肽、血內皮素及一氧化氮水平改善，規避不良反應，值得應用。