DTI預測及評估宮頸癌新輔助化療療效反應的價值

黃秋晗，馮翠，胡道予，王艷春

宮頸癌(cervical cancer，CC)在全球女性中的發病率和死亡率居第四位，是女性最常見的生殖系統惡性腫瘤[1]。新輔助化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,NACT)已越來越廣泛地應用于局部晚期宮頸癌的治療[2]，尤其是年輕女性，以減小腫瘤體積和降低腫瘤分期，使患者獲得更好的治療機會。據報道NACT有效率為70%[3]，然而NACT治療仍然存在爭議，NACT無反應者可能導致腫瘤進展，使手術難度增加或延誤放療時機[4]。因此，如何在治療前早期預測NACT療效反應，對于宮頸癌患者個性化治療方案的制訂具有重要意義[5]。

研究表明MRI彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)相關參數、動態增強MRI(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)相關參數以及腫瘤體積變化對預測宮頸癌NACT療效具有一定價值[5-8]。然而，由于腫瘤的生物異質性，基于DWI的ADC值對預測局部晚期宮頸癌的療效反應仍有爭議[5]。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是描述活體組織微觀結構的無創檢查方法，能更加立體的顯示及觀察病變，其定量參數主要為表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)和部分各向異性分數(fractional anisotropy，FA)，能夠量化人體水分子的擴散速度和方向，反映組織微觀結構及功能信息，近年來DTI應用于子宮的研究也逐漸增加[9,10]。然而，DTI在宮頸癌NACT療效評估上的研究相對較少，因此，本文旨在評估DTI定量參數對預測、評估宮頸癌NACT療效反應的價值，為臨床在治療前預測腫瘤對NACT的敏感性提供一定幫助，為患者提供更好的治療方案。

材料與方法

1.研究對象

本研究經華中科技大學同濟醫院倫理委員會批準，入組患者簽署知情同意書。回顧性搜集2013年3月至2014年9月患者，納入標準：①病理活檢證實為宮頸癌并行NACT治療；②腎、肝、心、肺和血液功能正常；③NACT治療前一周內、治療兩周期后3～4周內行MRI檢查。排除標準：①圖像質量欠佳；②腫瘤體積較小，無法勾畫完整感興趣區(region of interest,ROI)；③MRI影像資料不完整。最終納入36例患者，同時搜集患者的臨床病理資料，包括年齡、月經狀態、FIGO分期、病理類型以及治療前SCC指標。

2.NACT治療方案

NACT治療方案：第1天靜脈注射順鉑(75 mg/m2)，第1、2和3天靜脈注射多西紫杉醇(25 mg/m2)。NACT包含兩個化療周期，每個化療周期間隔3周。

3.MRI掃描方法

所有患者均于NACT治療前1周內和NACT治療2周期后3～4周內行MRI掃描，采用3.0T MRI(GE Healthcare 750 Discovery,Milwaukee,Wisconsin,USA)掃描儀和32通道相控陣體部線圈。檢查前囑咐患者憋尿，使膀胱適度充盈。掃描序列包括常規軸面T1WI，冠狀面、矢狀面和軸面T2WI，以及軸面DTI。軸面T1WI掃描參數：TR/TE 360 ms/7.7 ms；層厚/間距3 mm/1 mm；FOV 340 mm×340 mm；矩陣256 ×256；帶寬50 kHz。冠狀面T2WI掃描參數：TR/TE 68 ms/2600 ms；層厚/間距4 mm/1 mm；FOV 300 mm×300 mm；矩陣320×256；帶寬62.5 kHz。矢狀面T2WI掃描參數：TR/TE 6181 ms/130 ms；層厚/間距4 mm/0.4 mm；FOV 240 mm×240 mm；矩陣320×320；帶寬62.5 kHz。軸面T2WI掃描參數：TR/TE 5004 ms/68 ms；層厚/間距3 mm/1 mm；FOV 340 mm×340 mm；矩陣320×256；帶寬62.5 kHz。軸面DTI掃描參數：TR/TE 6000 ms/75.1 ms；層厚/間距3.6 mm/1 mm；FOV 360 mm×360 mm；矩陣192×160；帶寬250 kHz；b=700 s/mm2；梯度方向數6次；激勵次數2次；掃描時間2 min 34 s。

4.圖像分析

將所有患者MRI圖像數據傳輸至GE工作站(Advance Workstation 4.6,GE Medical System，Milwaukee,WI，USA)。將DTI數據集輸入Function Tool 軟件，選擇擴散張量界面,自動生成ADC、FA圖。DTI定量參數通過在ADC、FA圖上選取腫瘤最大層面并沿腫瘤邊緣手動勾畫感興趣區(ROI)來測量，且避開囊變、壞死、出血以及偽影區域[11]。圖1和圖2分別為有效組和無效組病變的示例。腫瘤大小定義為在冠狀面、矢狀面或軸面T2WI圖像上測量的腫瘤最大直徑。1位有5年臨床MRI經驗的腹部放射科醫生為每位患者測量3次，最終ADC值、FA值以及腫瘤最大直徑取3次測量的平均值。

圖1 患者，女，55歲，宮頸鱗狀細胞癌IVA期，NACT治療有效組。a) NACT前病灶矢狀面T2WI圖像(箭, 腫瘤最大直徑61mm)； b) NACT前病灶軸面T2WI圖像(箭)； c) NACT前b=700s/mm2時病灶DTI圖像(箭)；d) NACT前病灶ADC偽彩圖(箭，ADC平均值1.030×10-3mm2/s)；e) NACT前病灶FA偽彩圖(箭，FA平均值0.147)；f) NACT后病灶矢狀面T2WI圖像(箭, 腫瘤最大直徑34mm)；g) NACT后病灶軸面T2WI圖像(箭)；h) NACT后b=700s/mm2時病灶DTI圖像(箭)；i) NACT后病灶ADC偽彩圖(箭，ADC平均值1.330×10-3mm2/s)；j) NACT后病灶FA偽彩圖(箭，FA平均值0.154)。

圖2 患者，女，41歲，宮頸鱗狀細胞癌IIIB期，NACT治療無效組。a) NACT前病灶矢狀面T2WI圖像(箭,腫瘤最大直徑97mm)；b) NACT前病灶軸面T2WI圖像(箭)；c) NACT前b=700s/mm2時病灶DTI圖像(箭)；d) NACT前病灶ADC偽彩圖(箭，ADC平均值0.645×10-3mm2/s)；e) NACT前病灶FA偽彩圖(箭，FA平均值0.110)；f) NACT后病灶矢狀面T2WI圖像(箭, 腫瘤最大直徑80mm)；g) NACT后病灶軸面T2WI圖像(箭)；h) NACT后b=700s/mm2時病灶DTI圖像(箭)；i) NACT后病灶ADC偽彩圖(箭，ADC平均值1.120×10-3mm2/s)；j) NACT后病灶FA偽彩圖(箭，FA平均值0.103)。

5.療效反應分析

在NACT治療前和NACT治療2周期結束后3～4周內，分別測量MRI圖像上腫瘤大小以確定療效反應。根據RECIST標準[12]，臨床上將療效反應分為4種類型：①完全緩解(complete response,CR) ，無殘留腫瘤；②部分緩解(partial response,PR)，腫瘤最大直徑之和<原始大小的70%；③疾病穩定(stable disease,SD)，腫瘤最大直徑之和縮小未達PR，或增大未達疾病進展(progressive disease,PD)；④疾病進展(PD)，腫瘤最大直徑之和至少增加20%。將CR或PR患者歸為治療有效組，SD和PD患者歸為治療無效組。

6.統計學分析

結 果

1.臨床特征

總共納入36例患者，治療有效組20例(CR：3例，PR:17例 )，治療無效組16例(SD:14例，PD:2例)。所有患者的平均年齡51±9歲，19例患者未絕經，17例患者已絕經。據國際婦產科聯盟(FIGO 2018)分期[13]，納入的患者中ⅠB期2例，ⅡA期2例，ⅡB期15例，ⅢA期3例，ⅢB期12例，Ⅳ期2例。31例患者為宮頸鱗狀細胞癌，5例患者為宮頸腺癌。據宮頸鱗狀細胞癌相關抗原(SCC)檢查結果，SCC ≤1.5 ng/mL的患者11例，SCC≥1.5 ng/mL的患者25例。

2.有效組與無效組臨床參數的比較

有效組平均年齡53±7歲，無效組平均年齡47±10歲，年齡組間差異具有統計學意義(t=-2.082,P=0.045)。NACT治療前，有效組SCC指標低于無效組，差異具有統計學意義(χ2=4.425，P=0.035)。月經狀態、FIGO分期以及病理類型在有效組和無效組之間差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 NACT治療有效組和無效組臨床參數的比較

3.有效組和無效組ADC值、FA值以及腫瘤最大直徑的比較

NACT治療前和治療后，ADC值在有效組和無效組之間的差異具有統計學意義(P<0.05)，有效組較無效組具有更高的ADC值，而FA值在兩組間差異無統計學意義(P>0.05)；治療前腫瘤大小在兩組間無明顯差異，而治療后有效組腫瘤最大直徑明顯小于無效組(P<0.001，表2)。NACT治療后腫瘤ADC值較治療前明顯升高，差異具有統計學意義(P<0.001)；治療后腫瘤最大直徑較治療前明顯減小，差異具有統計學意義(P<0.001)；FA值在治療前和治療后無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

表2 NACT治療有效組和無效組DTI參數以及腫瘤大小的比較

表3 NACT治療前、后DTI相關參數以及腫瘤最大直徑的比較

4.DTI參數以及臨床因素預測宮頸癌NACT療效的診斷效能

治療前ADC值預測NACT療效的診斷效能較高，其AUC為0.750，且具有統計學意義(P=0.002)，敏感度、特異度分別為50%、93.75%(圖3a)。治療后ADC值以及FA值預測NACT療效的AUC分別為0.719、0.683，具有統計學意義(P=0.012、0.048)，兩者敏感度分別為80%、62.5%，特異度分別為62.5%、81.2%(圖3b)。臨床因素中NACT治療后腫瘤最大直徑和治療前SCC指標預測NACT療效的AUC分別為0.891、0.663，且具有統計學意義(P<0.0001、P=0.023)，敏感度分別為90%、45%、特異度分別為75%、87.5%(圖3c)。NACT治療前ADC值聯合SCC預測NACT療效的AUC為0.802，且具有統計學意義(P<0.001)，且預測NACT療效的敏感度、特異度分別為90%、62.5%，與單獨ADC值和SCC指標相比，聯合指標提高了預測NACT療效的診斷效能(圖3d，表4)。

圖3 a)治療前ADC值、FA值預測NACT療效的ROC曲線；b)治療后ADC值、FA值預測NACT療效的ROC曲線；c)治療前臨床因素預測NACT療效的ROC曲線；d)治療前ADC值、SCC以及兩者結合的聯合指標預測NACT療效的ROC曲線。

表4 DTI各參數以及臨床因素預測宮頸癌NACT療效的診斷效能

討 論

本研究評估了DTI定量參數以及臨床因素對預測宮頸癌NACT療效反應的價值，結果表明ADC值以及治療前SCC指標有助于預測及評估宮頸癌NACT的療效反應，且具有較好的診斷效能；治療前ADC值聯合SCC指標在預測NACT療效反應上具有更高的診斷效能。

研究表明無論NACT治療前還是治療后，有效組的ADC值均高于無效組(P<0.05)。以往的研究顯示ADC值可反映水分子的擴散受限程度和腫瘤細胞的密度[14,15]，ADC值越低，腫瘤惡性程度越高[16]。而有效組具有較高的ADC值，說明有效組腫瘤惡性程度低于無效組，對化療更敏感。已有研究采用IVIM-DWI，測量其定量參數ADC、D、D*、f等評估預測宮頸癌NACT療效反應[6]，或采用DEC-MRI影像方法[17-19]，測量Ktrans、Kep等定量參數來評估療效反應。然而由于腫瘤的異質性，基于DWI的定量參數研究有時會出現具有爭議的結果，而DEC-MRI會受到對比劑的影響。因此，我們的研究創新性地采用DTI，其本身是DWI技術改進和發展而來，比常規DWI更具有優勢，并且相比DEC-MRI，是無創性檢查，能定量分析腫瘤組織微環境的變化[20]，更有利于精準診療。研究中治療后的ADC值大于治療前，而腫瘤最大直徑則比治療前明顯減小(P<0.001)，這一結論與前人研究結果一致[14,21]。有研究表明宮頸癌NACT治療后ADC值升高，可能是由于化療藥物破壞腫瘤細胞，使腫瘤細胞通透性增加[22]，而腫瘤細胞大量死亡也會造成細胞密度減低，這些因素都導致了水分子擴散受限程度降低，因而使ADC值增加[23]。金艷等[24-26]研究表明宮頸癌化療后 ADC值的變化率與療效反應呈正相關。因此，ADC值可以在分子水平早期預測NACT療效。

本研究還分析了臨床因素對預測NACT療效的作用，表明了SCC可作為預測NACT療效的獨立預測因子。有研究表明SCC對宮頸癌化療療效和預后都有影響[17,27-29]。SCC是反映鱗狀細胞癌生物學特性的重要腫瘤標志物[30]，因此可以認為SCC主要在宮頸鱗癌中對NACT療效預測有效。研究發現治療無效組SCC陽性率較治療有效組高，說明治療無效組腫瘤惡性程度更大，NACT療效較差。將治療前ADC值與SCC指標相結合，所得到的聯合指標診斷效能優于單獨的ADC和SCC，表明聯合指標是預測NACT療效的具有前景的預測指標。

本研究存在一定局限性。首先，樣本量較少，未來的研究中將繼續擴大樣本量；其次，本次研究為單中心研究，需要前瞻性的多中心研究進一步驗證我們的結果。另外，本次研究僅分析DTI定量參數，未能結合其他序列，未來將加入新序列進行聯合研究。

綜上所述，DTI定量參數ADC值以及臨床因素SCC指標可在治療前預測及評估宮頸癌NACT的療效反應，這兩者的聯合指標在預測NACT療效方面具有更高的診斷效能，有望為宮頸癌NACT治療方案的選擇提供更有效的依據。