常規檢查與2019 ASGE指南高危標準對高度可疑膽總管結石的診斷價值及預測模型的構建

陳文杰 許春芳

膽總管結石（common bile duct stones，CBDS）是消化系統常見病之一，其發病率為8%～20%[1]。經內鏡逆行性胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是診斷CBDS的金標準[2]。但其屬于有創操作，指南指出不能單純性行ERCP進行診斷，推薦磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）和超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）作為診斷高度可疑CBDS的方案[3]。但臨床上并非所有醫院均能開展這兩項檢查，仍以B超和CT應用更普遍。此外，肝功能檢查如總膽紅素（TBIL）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）升高對膽管結石也有提示作用。2019年ASGE指南更新了可疑CBDS患者的風險評價標準[4]。本次研究旨在比較常用的檢查方法及2019 ASGE高危標準對高度可疑CBDS的診斷效能并嘗試構建預測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017年1月-2020年12月收治在蘇州大學附屬第一醫院消化科的466例高度可疑CBDS擬行ERCP治療的患者的臨床資料。納入標準：高度懷疑CBDS。排除標準：存在肝炎、藥物性肝損害等；既往有胰十二指腸或胃腸吻合手術史等改變正常膽道結構；資料不全。患者年齡18～99歲，平均（64.1±16.4）歲，239例患者年齡＞65歲（51.3%）。

1.2 方法

收集所有患者常規檢查結果，統計ERCP結果。常規檢查包括年齡、影像學檢查結果（B超、CT、MRCP）、ERCP結果，入院24 h內的肝功能指標[TBIL、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、GGT、ALP]，以 TBIL＞23 μmol/L、ALT＞40 U/L、AST＞40 U/L、GGT＞45 U/L、ALP＞125 U/L 作為肝功能異常參考值（其中一項指標大于參考值即認定為肝功能異常）。

1.3 觀察指標

統計ERCP結果，分析常規檢查各因素（年齡＞65 歲、TBIL＞23 μmol/L、ALT＞40 U/L、AST＞40 U/L、GGT＞45 U/L、ALP＞125 U/L、肝功能異常、B 超提示膽總管擴張或結石、B超提示膽總管結石、CT提示膽總管擴張或結石、CT提示膽總管結石、B超或CT提示膽總管擴張或結石、B超或CT提示膽總管結石、MRCP提示膽總管結石、明確膽管炎、TBIL＞68.4 μmol/L 聯合膽管擴張、2019 ASGE 指南高危標準）的診斷效能。納入具有較高診斷價值且臨床常用的變量進行多因素Logistic回歸，構建新的預測模型，并與2019 ASGE指南高危標準進行比較。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0、MedCalc統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，計算常規檢查各因素ROC曲線下面積（AUC）和其對應的敏感度和特異度等來比較各因素診斷CBDS的價值，運用DeLong’s檢驗比較不同檢查方法的AUC。ROC曲線、凈重新分類指數（net reclassification improvement，NRI）用于不同模型間的比較，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ERCP結果

466例患者中，經ERCP確診CBDS 446例，明確未見結石患者20例。

2.2 各因素的診斷效能

AST＞40 U/L、B超提示膽總管擴張或結石、CT提示膽總管擴張或結石、B超或CT提示膽總管擴張或結石、MRCP提示膽總管結石、TBIL＞68.4 μmol/L聯合膽管擴張敏感度較高；GGT＞45 U/L、ALP＞125 U/L、肝功能異常、明確膽管炎特異度較高；年齡＞65歲、TBIL＞23 μmol/L、AST＞40 U/L、ALP＞125 U/L、B超提示膽總管擴張或結石、B超或CT提示膽總管擴張或結石、MRCP提示膽總管結石、明確膽管炎AUC較大。ALP診斷CBDS的AUC值高于GGT的AUC（DeLong’s檢 驗，P＜0.05）。MRCP診斷CBDS的敏感度最高，CT次之，B超相對較差，見表1。行B超和CT雙重檢查的109例患者進一步分析，比較B超和CT診斷CBDS的價值。結果顯示，CT診斷CBDS的AUC為0.733，95%CI：0.640，0.814，B超AUC為0.700，95%CI：0.604，0.784，二者AUC行DeLong’s檢驗，差異無統計學意義（P=0.18）。

表1 各因素的診斷效能

2.3 構建預測模型并繪制ROC曲線

實際臨床上并非所有醫院均能開展MRCP檢查，相比而言B超及CT的使用更普遍，所以筆者考慮年齡 ＞65 歲、TBIL＞23 μmol/L、ALP＞125 U/L、B 超或 CT提示膽總管擴張或結石這4個變量診斷CBDS具有較高價值，將其納入多因素Logistic回歸中，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析

2.4 預測模型與2019 ASGE指南高危標準的ROC曲線

將各變量回歸系數B值×2，進行四舍五入取整，賦值如下：年齡＞65歲為1分，TBIL＞23 μmol/L為 1分，ALP＞50 U/L為 2分，B超 或 CT提示膽總管擴張或結石為2分，沒有以上項目的患者在計算時都被計為0分，計算每個患者的總分，繪制ROC曲線。預測模型AUC值為0.711（95%CI：0.674，0.758），并且得到最大約登指數處對應的分值3分為閾值，將總分≥3分定義為高危，＜3分為低危。同時繪制2019 ASGE指南高危標準的ROC曲線，其AUC為0.643（95%CI：0.598，0.687）。二者AUC行DeLong’s檢驗，差異無統計學意義（P=0.241），見圖 1。

圖1 預測模型與2019 ASGE指南高危標準的ROC曲線

2.5 預測模型與2019 ASGE指南高危標準比較

在446例CBDS患者中，不符合2019 ASGE指南高危標準的153例患者中有127例被預測模型正確分至高危。而在20例非CBDS患者中，符合2019 ASGE指南高危標準的11例中有6例被預測模型正確分到低危，見表3。計算NRI=0.192，Z=1.189，P=0.235，認為新模型對高度懷疑CBDS的預測能力不劣于ASGE指南高危標準，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 預測模型與2019 ASGE指南高危標準預測結果比較（例）

3 討論

通過對高度懷疑CBDS患者臨床資料的收集分析，計算AUC，統計各變量診斷效能，進行多因素Logistic回歸，根據回歸系數得出新的評分表模型，并與ASGE指南更新的高危標準進行比較，筆者認為評分表模型預測效能不劣于后者，下面將主要圍繞上述問題展開討論。

此次研究中，CBDS患者年齡18～99歲，平均年齡（64.1±16.4）歲，其中以年齡＞65歲（51.3%）居多，遂以年齡作為預測指標，當年齡＞65歲時對診斷高度可疑CBDS具有較高價值。原因主要是隨著年齡的增長，各器官系統尤其消化系統逐漸出現功能退化導致結石風險增高。所以對于臨床上表現不典型的老年患者，進行膽道相關方面檢查時應注意是否合并CBDS。

在本研究中，如表1所示，TBIL、ALP、GGT對CBDS診斷均有較高價值，與文獻[5-6]報道符合。這些指標升高的共同原因是膽道結石導致膽道梗阻，膽汁淤積，梗阻上方壓力增高，小膽管和毛細膽管破裂，肝細胞受損，使得其分泌增多、逆流入血[7-8]。在肝外膽道梗阻性疾病中，GGT與ALP同時上升概率很高[9]。在本次研究中，ALP診斷CBDS的 AUC為 0.639，95%CI：0.593，0.683高于GGT 的 0.569，95%CI：0.523，0.615（DeLong’s 檢驗，P＜0.05）。分析原因在于：（1）膽道梗阻時，肝臟合成和釋放ALP增加，同時膽道排泄減少，導致ALP的升高與阻塞程度平行。同時ALP的變化通常最早出現，且其半衰期約為1周，即便膽道梗阻解除，ALP仍可持續偏高；（2）GGT升高主要由于膽汁淤積增加，任何原因的小膽管和毛細膽管的損害，以及肝內外膽管的損害都可導致GGT的升高，致使GGT的特異度較高，敏感度較差。

B超、CT、MRCP是臨床上診斷CBDS的常用方法，各有其優缺點。B超簡便便宜，無射線，常作為膽道疾病的首選檢查，但其敏感性不高，易受檢查者技術水平、結石大小及部位、患者身體情況等因素干擾[10]。CT可避免膽總管以下組織、氣體干擾，并且圖像可反復查看驗證，減少了檢查者主觀影響，但CT對于等密度結石檢查的敏感性較差，而且CT具有輻射[11]。MRCP是一種以水成像為基本原理的非介入性胰膽管疾病檢查方法，可對患者膽道情況進行三維重建，無輻射，但臨床上并非所有醫院均能開展，且耗時較長，費用昂貴，相對限制了其使用[12]。所以在選取危險因素時，仍將常用的B超及CT納入模型。在本研究中，這3種方法相比，MRCP診斷CBDS的敏感度最高，CT次之，B超相對較差，所以對于B超或CT漏診的患者注意隨訪，有條件的情況仍選擇MRCP或EUS檢查。

2019年ASGE指南更新了高度可疑CBDS的風險評價標準，建議有任一項高風險標準的患者行ERCP。在本次研究中，現主要分析膽管炎及TBIL＞68.4 μmol/L聯合膽管擴張的診斷價值。與后者相比，膽管炎具有更高的特異度，分析原因在于急性膽管炎的本質是膽道梗阻繼發膽道感染，而膽道梗阻最常見的原因是CBDS（57.5%）[13]。伴隨膽道梗阻的不斷加重，可進展為重癥膽管炎，死亡率明顯增加。因此，將其列為高危標準之一有助于早期診斷、及時治療，降低死亡率。TBIL＞68.4 μmol/L聯合膽管擴張具有更高的敏感度，其原因在于當膽道梗阻較重時TBIL明顯升高，患者出現黃疸，此時結合影像學檢查提示的膽總管擴張一般可明確。本研究因僅納入高度懷疑CBDS的患者，對于ASGE低度及中度可疑患者，暫無相關數據。

本研究優勢在于評分表模型納入的年齡、TBIL、ALP、B超或CT提示膽總管的情況（結石或擴張）這4個變量對診斷CBDS有較高價值，且這些變量在臨床工作中可快速、無創獲得，通過簡單的計算即可對高度懷疑CBDS的患者進行初步評估，以便后續治療。本研究存在的不足：（1）本研究是一個單中心、回顧性研究，可能存在偏倚；（2）本研究沒有納入低度及中度可疑CBDS患者數據。因此，在今后仍需大樣本、多中心來進一步研究、證實和完善。