膝關節骨關節炎治療的研究進展

王 琦 易誠青

（上海市浦東醫院-復旦大學附屬浦東醫院骨科 上海 201399）

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種以進行性關節軟骨丟失、軟骨下骨增生、骨贅形成、滑膜炎癥和韌帶鈣化為特征的常見退行性關節疾病，主要影響以髖關節及膝關節為主的承重關節［1-2］（圖1）。根據2015年全球疾病、傷害和風險因素負擔研究，OA造成的全球負擔中85%來自于膝關節骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）［3］。2005—2015年KOA的發病率上升了32.7%，OA成為影響全球健康損失壽命年（years lived with disability，YLD）的重要因素之一［3］。

圖1 正常膝關節與KOA的示意圖Fig 1 Schematic diagram of normal knee and KOA

OA的非手術治療包括物理治療、運動療法、體重控制、藥物治療等，以減輕疼痛和控制癥狀為主要目的，但治療效果有限［4］。膝關節置換術（knee arthroplasty，KA）是最終治療方法，但存在手術難度高、假體定位困難等缺點［5］。最新的KOA治療方式有神經靶向治療、機器人輔助手術治療、再生醫學治療和激光治療等。本文回顧了2019年1月至2021年12月期間關于KOA治療的最有影響力的研究，包括手術治療及非手術治療，臨床研究和基礎科學研究，重點關注高質量的隨機對照臨床實驗，現總結如下。

膝神經射頻消融靶向治療射頻消融技術通過熱損傷的方式中斷疼痛傳遞信號，已被用于治療多種慢性疼痛，如三叉神經痛、癌癥疼痛和脊柱疼痛，但其在四肢疼痛中的應用仍有待探索［6］。射頻消融技術通過皮下細針導入，可靶向阻斷外側膝上神經、內側膝上神經和內側膝下神經，減輕膝關節疼痛，但治療效果仍有待商榷［7］。Kumaran等［8］在雙盲隨機對照實驗中將患者分為射頻消融治療組、射頻消融安慰組和保守治療組，旨在消除射頻消融治療產生的心理影響下比較保守治療與射頻消融治療的效果。結果顯示，射頻消融治療組的術后功能恢復和疼痛緩解都明顯優于其他兩組，證明射頻消融治療可在短期內改善KOA患者的疼痛和功能。

無論采用手術治療還是非手術治療，治療的安全性都是首要考慮指標。Hunter等［9］在一項前瞻性多中心臨床研究中進行了長達24個月的隨訪，在12、18和24個月時通過疼痛數值評估量表和牛津膝關節評分，對比評估射頻消融和類固醇關節注射的治療效果。結果顯示，射頻消融治療優于類固醇關節注射治療，可提供持續的疼痛緩解，顯著改善膝關節功能，肯定了射頻消融治療的安全性。Chen等［10］比較了射頻消融和透明質酸治療效果和安全性，經過術后12個月的隨訪，發現兩種治療方式都安全可靠，射頻消融治療可以提供更強的疼痛緩解和更顯著的功能恢復，治療效果優于透明質酸治療。

射頻消融技術又分為持續消融術和脈沖射頻消融術。Hong等［11］對比了持續射頻消融、脈沖射頻消融以及透明質酸關節內注射的療效。雖然短期內射頻消融技術可以明顯減輕疼痛，但隨訪過程中疼痛出現反彈，術后6個月疼痛加重。而傳統持續性射頻消融可長期緩解疼痛且效果優于射頻消融。Santana-Pineda等［12］在6個月隨訪中，發現持續射頻消融技術在疼痛緩解和功能恢復方面優于脈沖射頻消融技術。

射頻消融的最佳引導方式在治療選擇中也存在爭議。Kim等［13］通過超聲與透視引導下膝神經阻滯的治療效果進行前瞻性隨機比較，將80名患者隨機分為超聲組和透視組，在術后1個月和3個月進行疼痛定值、功能評估和安全性的隨訪。結果顯示，超聲組和透視組在疼痛緩解、功能及安全性上的差異均無統計學意義，但考慮到輻射暴露影響，仍推薦采用超聲引導的方式。

全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）后的疼痛管理非常有挑戰性，聯合使用射頻消融神經阻滯或可獲得更好的療效。然而，Mishra等［14］采用雙盲對照研究對比接受射頻消融和對照組的TKA術后的疼痛緩解效果，發現提前采用射頻消融進行神經阻斷并不會影響患者的術后疼痛和功能恢復。

射頻消融技術的手術治療方式仍在不斷創新。Mohamed等［15］采取三針技術分別對應于上外側、上內側和下內側膝神經，對比傳統的單針技術，短期隨訪中三針技術的疼痛緩解和功能恢復效果更佳。

KA的精準治療在KA中，假體位置對齊、關節力線維護、軟組織保護等是手術的難點，也是預后相關的重要因素［16］。通過軟組織松解和假體定位實現適當的器械對齊是手術成功的關鍵，機器人系統的開發可以進一步提高手術的準確性和假體定位的精準度［17］。

在TKA中，采用機器人輔助可以提高手術療效和患者滿意度。Kayani等［18］通過前瞻性隊列研究證明，機器人輔助TKA治療組的術后疼痛更輕，早期功能恢復更好，住院時間更短。Smith等［19］研究證實，機器人輔助TKA可以提供毫米級的實時信息，進行準確的骨切割，減少軟組織損傷，實現假體的精準定位，并提高患者滿意度。

機器人輔助技術的準確性也為單髁/雙髁方法進行膝關節表面置換提供了新可能。單髁關節置換術可以保留交叉韌帶和更多骨量，恢復更快，失血更少，并接近正常的動力學［20］。但手術難度較高，假體定位不準確容易導致高失敗率和不良預后［20］。機器人輔助技術可以降低手術難度，提供更準確的假體定位。I?iguez等［21］研究提示，采用機器人輔助系統不僅可以更準確定位假體，而且能預測股骨假體大小。Park等［22］證實機器人輔助能夠實現精確植入并減少術中放射暴露。Zambianchi等［23］對機械臂輔助內外側單室KA術后患者進行了3年的隨訪研究，證明機器人輔助可以得到較高生存率和長期滿意度。

采用機器人輔助的雙髁KA可以更好地保留交叉韌帶，有助于術后功能恢復。Banger等［24］在前瞻性隨機對照研究中，對比機械臂輔助的雙單室KA與常規器械對齊的TKA，發現機器人輔助的雙單室KA在冠狀面、矢狀面和軸向面更好地保持了膝關節的自然解剖，從而保持正常的關節運動。但是，Blyth等［25］對比機械臂輔助 的 雙 單 室KA與常規 器械對齊的TKA的短期臨床效果，臨床預后差異無統計學意義。

KA術后翻修問題也是臨床關注重點。Banger等［26］通過長期前瞻性對照臨床研究發現，在長達5年的隨訪中，機器人輔助組不僅術后功能恢復極佳，而且沒有出現需要再次手術干預的情況，而手工組9%的患者需要再次手術干預。采用機械人輔助KA可以減輕術中軟組織損傷，從而減輕術后的全身炎癥反應。Kayan等［27］通過隨機對照研究發現，機器人組的醫源性關節周圍軟組織損傷、股骨和脛骨骨損傷均有所減少，術后短時間內全身炎癥反應顯著降低。

KOA的生物治療

血小板血漿 血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是一種含有高濃度血小板的自體血液產品［28］，可在KOA治療中釋放生長因子及其他因子，包括血小板衍生生長因子、轉化生長因子-β、I型胰島素樣生長因子、血管內皮生長因子等，促進軟骨細胞再生和誘導間充質干細胞分化成成軟骨細胞［29］。PRP治療KOA的優點有：（1）微創，制備速度快，使用相對容易；（2）治療費用低；（3）自體產品，安全性高［30］。Xu等［31］在 臨 床 研 究 中 對 比 了 透 明 質 酸 和PRP的療效，發現短期內PRP可以抑制組織微環境內的IL-1β、腫瘤壞死因子-α、基質金屬蛋白酶-3和金屬蛋白酶-1等因子，顯著緩解疼痛和延緩滑膜增生，臨床效果優于透明質酸組。Di Martino等［32］進行了長達5年的隨機對照雙盲臨床實驗，比較PRP和透明質酸的長期治療效果：短期內，兩者均有明顯效果，PRP組更優；長期來看，兩者治療效果均出現下降，而PRP治療更適用于短期KOA治療。

間充質干細胞 間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）也叫間充質基質細胞，最早發現于骨髓中，之后在外周血、臍帶血、骨骼肌、心臟和脂肪組織中也有發現［33］，具有多能性，能夠自我生成，并通過相關信號分化為不同的組織特異性成體細胞，如成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞［34］。在KOA治療中，關節內注射MSC進行免疫調節，抑制炎癥，并具有軟骨形成的分化潛力，可誘導組織修復［35］。

關節內注射MSC是治療KOA的一種安全有效的方法。Freitag等［36］通過12個月的隨訪觀察，發現MSC治療的患者中無嚴重不良事件發生，KOA術后疼痛和關節功能得到極大改善，MRI觀察到KOA未繼續進展。Lee等［37］在Ⅱb期的隨機對照臨床研究中證實，自體脂肪MSC關節內注射可改善KOA患者的關節功能，顯著緩解疼痛，隨訪6個月時無不良事件發生。

關節內注射MSC也是KOA長期治療的有效方法。Park等［38］評估了一種由同種異體人臍帶血源MSC制成的新型藥物對膝關節軟骨再生的安全性和有效性。12周時關節鏡下觀察到成熟的修復組織，24周時疼痛和關節功能得到改善，3年時MRI顯示軟骨持續再生，7年后未發現成骨或腫瘤發生。由此證明以干細胞為基礎的新型藥物的應用安全有效，且對KOA有持久的關節軟骨再生作用。

軟骨下骨內注射MSC可治療KOA，通過刺激軟骨下纖維軟骨的生成，有效減輕疼痛。Hernigou等［39］通過隨機對照實驗研究節腔內和軟骨下骨內注射MSC的療效，發現相比于在膝關節內注射MSC，軟骨下骨植入MSC能持續緩解KOA的癥狀。

MSC還可與其他藥物聯合使用。將MSC聯合同種異體軟骨植入治療膝關節OA，療效明顯優于單獨使用MSC［40］。聯合使用MSC和PRP，用藥后及隨訪期間均未出現不良反應，KOA患者的疼痛和功能都得到極大改善。

KOA的激光治療激光治療（laser therapy，LT）是一種無創、無痛的治療方法，可以增加局部血液循環，改善組織再生，減少疼痛和水腫，是治療KOA的新方法［42］。

低強度激光治療基于生物刺激理論，使用一束低功率激光束，直接、聚焦于穴位表面，可以改善血液循環，減輕疼痛，減少炎癥和腫脹［43］。de Matos Brunelli等［44］采用低劑量激光進行輔助治療，KOA患者的膝關節疼痛得到極大緩解，膝關節功能顯著恢復。

高強度激光治療是一種無痛放射治療方法。與低強度激光治療相比，高強度激光治療可應用到更 深 更 大 的 關 節［45］。Lamo-Espinosa等［41］研 究 發現，高強度激光可以改變組織中緩激肽和組胺的釋放，增加血清素和β-內啡肽的水平，起到鎮痛作用。激光具有光化學和光熱效應，可以增加血流量和淋巴引流來消腫。高強度激光治療還可以減少軟骨損傷，增加軟骨生成［46］。

激光治療可與其他方法的聯合使用治療KOA。Ammendolia等［47］比較了聯合使用葡萄糖胺和單純激光治療，證明激光與硫酸葡萄糖胺聯合使用可實現長期治療KOA的作用。

結語KOA是最常見的慢性關節疾病，治療目標是減輕癥狀和提高生活質量。膝神經射頻消融靶向治療是一種安全、精準、微創的治療方法，常見方法是通過單針或三針靶向作用于外側膝上神經、內側膝上神經和內側膝下神經，可有效緩解膝關節疼痛。其中，持續射頻消融的治療效果更佳。機器人輔助KA可提供精準的骨切割及假體定位，患者住院時間更短、術中失血量和軟組織損傷更少，且大大降低手術難度，有利于單髁或雙髁KA的推廣。激光治療是一種無創、無痛的治療方法，既可以促進血液循環，又可以作用于特殊的穴位。再生醫學具有極大的發展前景。PRP關節內注射的效果優于透明質酸或類固醇藥物關節內注射。PRP屬于自體血液產品，安全性高，排異性低，但只適用短期的治療中。MSC可通過免疫調節抑制炎癥發展，并具有分化能力，可進行組織修復，因此具有逆轉KOA的潛力。再生醫學的發展為保守治療提供了可能性，不僅能緩解疼痛，而且能延緩KOA的進展。

作者貢獻聲明王琦 文獻查閱，制圖，論文構思、撰寫和修訂。易誠青 論文指導、修訂和終審。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。