達格列凈治療擴張型心肌病伴心力衰竭患者的臨床療效觀察

倪建偉 王錫田

1.浙江中醫藥大學附屬江南醫院心血管內科，浙江杭州 311200；2.浙江大學醫學院附屬第一醫院，浙江杭州 311200

擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一類以左心室或雙心室擴大伴收縮功能障礙為特征的心肌病，我國發病率達（13～84）/10 萬。病因多樣，部分有家族遺傳性，常分為原發性和繼發性。心力衰竭（heart failure，HF）是其最主要的臨床表現，還有心臟擴大、心律失常、血栓栓塞及猝死等表現。本病預后差，5 年生存率約50%，10 年生存率約25%。DCM 的早期治療應積極尋找病因，中晚期治療主要是有效控制心律失常和HF。

HF 是各種病因所致的心臟疾病，DCM 是其中一個重要的病因，其加重后出現心肌損害、結構改變及電沖動和傳導異常，從而使心肌收縮舒張功能下降，心排血減少，最終出現循環淤血、體力活動受限及呼吸困難等臨床癥狀。2019 年中國心血管健康與疾病報告推算心血管病現患人數3.30 億，心力衰竭890 萬，預計到2035 年，中國HF 患病率將增加44%，給社會和家庭帶來沉重負擔。

達格列凈（dapagliflozin，DAPA）是一種鈉葡萄糖轉運蛋白2 抑制劑（sodium glucose transporter 2 inhibitor，SGLT2i），歐洲藥品管理局（EMA）于2012 年批準其上市，最初用于治療2 型糖尿病。DAPA–HF 試驗和EMPEROR–Reduced 試驗結果證實SGLT2i 在心力衰竭領域方面的作用，SCLT2i可降低有癥狀射血分數下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的發病率和病死率，且無論是否存在2 型糖尿病。在射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者中也觀察到獲益的趨勢。本研究旨在通過隨機對照研究，將達格列凈用于治療擴張型心肌病心力衰竭患者，從改善心功能、緩解臨床癥狀、改善HF 指標方面進行療效和安全性觀察，也希望為該方案的臨床推廣應用及繼續研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020 年6 月至2021 年12 月在浙江中醫藥大學附屬江南醫院（杭州市蕭山區中醫院）住院或門診的符合擴張型心肌病心力衰竭診斷標準的患者60 例，按照1:1 的比例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各30 例，其中對照組1 例因其他疾病中斷研究并退出，最終對照組29 例。通過查閱已有文獻資料，計算樣本量，以左心室射血分數為主要療效指標，δ=3.48，σ=3.37，α=0.05，β=0.10，1–β=0.90，考慮15%失訪率，共納入60 例病例。納入標準：①符合2018《中國擴張型心肌病診斷和治療指南》DCM 的臨床診斷標準，具有心室擴大和心肌收縮功能降低的客觀證據；②左心室舒張末內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）女＞5.0cm，男＞5.5cm；②左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜45%（Simpsons法）；③發病時除外高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病或缺血性心臟病；④符合2018《中國心力衰竭診斷和治療指南》HF 診斷標準，且紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；⑤年齡18～75 歲；⑥自愿簽署書面知情同意書。排除標準：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心臟瓣膜病、高血壓性心臟病、先天性心臟病等繼發原因引起的心臟擴大和收縮功能減低者；②急性心力衰竭伴心源性休克者；③伴有其他嚴重原發性疾病且不能有效控制或伴嚴重肝腎功能異常者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤1 型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒；⑥對治療藥物不耐受或存在明顯過敏反應者。本研究經浙江中醫藥大學附屬江南醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：2020015）。

1.2 研究方法

對照組予β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（aldosterone receptor antagonist，MRA）、血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡ receptor blockers，ARB）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（Angiotensin receptor–neprilysin inhibitor，ARNI）、利尿劑、洋地黃類等藥物治療，觀察組在以上抗心力衰竭藥物基礎上加用達格列凈（生產企業：AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國藥準字J20170040）10mg/片，1 次/d，1 片/次。每2 周復診一次，治療觀察26 周。

1.3 療效評價

1.3.1 安全性指標 隨診監測生命體征；常規定期復查心電圖、血常規、血糖、肝腎功能、電解質等檢查；記錄不良反應事件。

1.3.2 有效性評價指標（1）臨床癥狀：NYHA 心功能分級、6min 步行試驗（6–minute walk test，6MWT）、監測體重（評估水鈉潴留）；（2）心臟超聲指標：LVEDD、LVEF；（3）實驗室指標：B型腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），BNP 在心力衰竭診斷與評估中具有重要價值。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較

兩組患者的年齡、性別、體質量指數、靜息心率、血壓及抗心力衰竭藥物使用情況等一般資料比較，差異均無統計學意義（＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后LVEF、LVEDD、BNP、6MWT 比較

兩組治療前和治療26 周后的LVEF、LVEDD、BNP、6MWT 比較，差異無統計學意義（＞0.05）；同組內治療前后比較，差異均有統計學意義（＜0.01）。治療后觀察組的LVEF 優于對照組，差異有統計學意義（=0.049，＜0.05）。治療后觀察組LVEDD 改善優于對照組，但組間差異無統計學意義（=0.075，＞0.05），組內差值比較差異有統計學意義（=–3.591，＜0.01）；治療后觀察組的BNP改善優于對照組，但組間差異無統計學意義（=0.087，＞0.05），組內差值比較差異有統計學意義（=0.043，＜0.05）；觀察組治療后6WMT 改善優于對照組，但組間差異無統計學意義（=0.208，＞0.05），組內差值比較差異有統計學意義（=5.315，＜0.01），見表2。

表2 兩組治療前后LVEF、LVEDD、BNP、6MWT 比較（）

2.3 兩組治療前后的體重變化比較

治療周期中實施體重監測，每隔2 周隨訪測重。治療前兩組間比較，差異無統計學意義（=0.249，＞0.05），治療后兩組間比較，差異無統計學意義，（=0.498，＞0.05），但組間變化差值差異有統計學意義（=–2.669，＜0.05）；組內治療前后比較體重均有減輕，且差異均有統計學意義（＜0.01），提示觀察組在控制患者水鈉潴留（體重）、減輕心臟負荷方面優于對照組（＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后的體重比較（，kg）

2.4 兩組NYHA 分級評估

治療前兩組間比較，差異無統計學意義（=–0.627，＞0.05），治療后兩組間比較，觀察組心功能改善優于對照組（=–2.179，＜0.05）；各組內治療前后NYHA 分級評估，兩組患者治療后心功能均有改善（＜0.01），見表4。

表4 兩組治療前后NYHA 分級比較（n）

3 討論

DCM 臨床主要表現為活動時呼吸困難和活動耐量下降，臨床診斷需具有心室擴大和心肌收縮功能降低的客觀證據，病因診斷有原發性和繼發性之分，治療初始應積極尋找病因，給予相應治療，如控制感染、嚴格限酒或戒煙，治療相應的內分泌或自身免疫疾病。發展至HF 是疾病演變的必然過程，指南推薦應用RAAS 抑制劑、β 受體阻滯劑，適時加用利尿劑、伊伐布雷定及正性肌力藥物，并強調不斷藥物優化，重視隨訪管理，維持合適的體重和心率；對合并嚴重左束支傳導阻滯（QRS≥130ms）、嚴重射血分數降低（＜35%）、嚴重心律失常（室速、室顫等）及猝死復蘇史患者，建議考慮心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）、置入心臟復律除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD），甚至心臟移植。目前全球HF 患者接近2300 萬，是21 世紀需要重點防治的心血管疾病，而SGLT2i 等新型抗HF 藥物的問世，無疑是全世界HF 患者的福音。

越來越多的研究支持SGLT2i 成為HF 領域的一線用藥。研究認為，SGLT2i 治療HF 的機制不僅通過利尿、降壓、控制血糖和體重、增加紅細胞質量和紅細胞壓積帶來系統性獲益，還包括改善心肌細胞能量代謝、保持離子穩態、平衡自噬功能、調節脂肪因子等多種機制使HF 患者獲益。在動物模型試驗中顯示，SGLT2i 能夠減小左心室體積。Soga等一項多中心研究提示，SGLT2i 可改善二尖瓣舒張早期血流峰值速度與二尖瓣環舒張早期運動峰值速度比值（E/e'）和左房容積指數（left atrial volume index，LAVI）等。DAPA–HF、EMPEROR–Reduced、SOLOIST–WHF和SCORED等多項研究均提示SGLT2i可降低主要終點事件（心血管病死率或HF 住院率）的風險。在安全性方面，Bazoukis 等的一項研究數據顯示SGLT2i 組和安慰劑組在藥物相關停藥、截肢、嚴重低血糖、低血壓、血容量不足、酮癥酸中毒和尿路感染方面無顯著差異。相關的系統評價和薈萃分析顯示，SGLT2i 在降低終點事件風險的同時并不會增加發生嚴重不良事件的風險。基于臨床研究證實SGLT2i 治療HF 有效，2021 ESC 心力衰竭指南推薦達格列凈用于HFrEF 患者及糖尿病合并心血管風險患者，2022 AHA/ACC/HFSA 心力衰竭指南，則對HFrEF 和HFpEF 均進行了推薦。

本研究全程治療26 周，通過兩組對照發現加用達格列凈的觀察組LVEDD 改善優于對照組，差異有統計學意義（＜0.05），可見在心室重構方面獲益更大。LVEF 和BNP 作為評估心肌收縮力和HF 的參數指標，觀察組的改善更明顯，差異有統計學意義（＜0.05）。NYHA 和6MWT 心功能臨床評價指標比較，觀察組的改善優于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。根據隨訪監測體重的相關文獻研究，本文研究結果顯示，觀察組患者控制水鈉潴留優于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。

綜上，在常規抗心力衰竭藥物基礎上加用達格列凈有更好的療效，能更有效地緩解DCM 伴HF 患者的臨床癥狀，改善心功能指標，提高生活質量。且本次研究過程未發現明顯不良反應。