正交試驗法優化多種維生素礦物質片可壓性

羅碧青，陳強，黃玲，張旭光，蔡良平

湯臣倍健股份有限公司（珠海 519040）

多種維生素礦物質片具有補充多種人體必需的維生素、礦物質的保健功能。隨著大眾健康意識增強，維生素礦物質保健品越來越受到人民的青睞，特別是孕婦群體的推崇。維生素A對維持孕婦和胎兒的健康有重要作用[1-2]，但由于維生素A結構不穩定[3-4]，在片劑生產過程中，不可避免地受到光、氧、濕、熱等因素的影響而發生降解導致含量下降，例如試驗研究的多種維生素礦物質片，在工藝優化前，成品經過3個月的加速試驗后，維生素A（以視黃醇計）的實際含量僅有理論含量的70%，經試驗確認，壓片壓力過高是維生素A含量下降的主要原因。張炳等[5]研究表明，降低復合維生素片的壓片壓力，能緩解維生素A降解，但如何改善多種維生素礦物質片的可壓性，則鮮有文獻提及。試驗以碳酸鈣、碳酸鎂、微晶纖維素等多種物料為原料，通過單因素試驗及正交試驗，對處方進行優化，改善物料可壓性，減少壓片過程對維生素A醋酸酯微囊的破壞，提高維生素A的穩定性，改善產品質量。

1 材料與方法

1.1 材料、試劑與儀器

重質碳酸鈣（上海諾成藥業股份有限公司）；碳酸鎂（遼寧興海制藥有限公司）、麥芽糊精（保齡寶生物股份有限公司）；微晶纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；羧甲淀粉鈉（曲阜市天利藥用輔料有限公司）；低取代羥丙基纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；交聯羧甲基纖維素鈉（J.Rettenmaier）；共聚唯酮（美國國際特品公司）；羥丙纖維素（Ashland Specialty Ingredients）；聚維酮K30（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；二氧化硅（山東聊城阿華制藥股份有限公司）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；預混料A（自制，成分包括富馬酸亞鐵、天然維生素E醋酸酯粉、檸檬酸鋅、煙酰胺、D-泛酸鈣、維生素B2、生物素）；預混料B（自制，成分包括維生素A粉、維生素C鈉、維生素D3粉、維生素B12、維生素B6、維生素B1、葉酸，其中維生素A粉為丹麥巴斯夫生產的維生素A醋酸酯微囊）。

HE5S型快速水分測定儀（METTLER）；BT-1001型智能粉體特性測試儀（丹東百特儀器有限公司）；P3030型高速壓片機[菲特（南京）壓片機械有限公司]；ZP-14型旋轉式壓片機（北京新龍立科技有限公司）；YD-4型片劑硬度測試儀（天津鑫洲科技有限公司）；CJY-300C型片劑脆碎度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；BJ-2型崩解儀（天津市國銘醫藥設備有限公司）。

1.2 原始生產工藝

多種維生素礦物質片的原始生產處方見表1。

表1 多種維生素礦物質片的原始生產處方

將預混物料A、麥芽糊精、羧甲淀粉鈉、重質碳酸鈣、碳酸鎂混合均勻后，用聚維酮K30溶液為黏合劑，制成水分含量為1.75%±0.25%的顆粒，過2.0 mm篩網整粒后，與預混物料B、微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻后壓制成片，包衣。

1.3 評價指標確立

該品的素片片重為1.256 g/片，使用橢圓形模具壓片，后續還要進行包衣，因此對素片質量有嚴格的要求，包括外觀、硬度、脆碎度及崩解時限在內的多項指標要符合標準。為保障維生素A的穩定性，還要求壓至規定的硬度時，所需壓片壓力符合標準，且越低越好，具體評價指標見表2。

表2 片劑成型指標評價

1.4 工藝優化試驗

粉末直接壓片工藝被認為是對各功效成分最友好的片劑生產工藝[6]，該工藝對物料最基本的要求是具有良好的流動性及可壓性。該品的功效成分物料在處方中的占比為77.57%，按表1配制的物料混合物的休止角為60.24°，物料流動性差[7]，不適合使用粉末直接壓片工藝。限制該品采用粉末直接壓片工藝的原因是占比最高的重質碳酸鈣流動性太差。經預試驗確認，將重質碳酸鈣與麥芽糊精、聚維酮K30以100∶10∶1的質量比進行一步造粒后，流動性能得到顯著改善，使得該品能以類似于粉末直接壓片的工藝進行生產，因此，項目的重點在于輔料的篩選。二氧化硅、硬脂酸鎂是最常用的助流劑、潤滑劑，用量極低，在此不作研究，維持原處方用量即可。該品的基礎配方表如表3所示，剩余13.2%的輔料空間，用于分配填充劑、崩解劑及黏合劑。擬通過單因素試驗篩選輔料的種類，再用正交試驗確認各輔料的最佳添加量。

表3 基礎配方表

1.4.1 填充劑的篩選

原處方中的麥芽糊精和微晶纖維素因具有良好的流動性，是粉末直接壓片工藝中常用的填充劑。麥芽糊精具有較大的黏性，可使片子表面光滑。微晶纖維素因其內部特殊的中空多孔纖維結構而具有良好的可壓性[8]。為提高物料可壓性，保留部分麥芽糊精用于改善重質碳酸鈣的流動性，剩余的麥芽糊精，擬用微晶纖維素替代，按表4進行試驗確認。

表4 填充劑的篩選 單位：%

1.4.2 崩解劑的篩選

該品原處方中的崩解劑羧甲淀粉鈉因性價比高而得到廣泛的使用，但該物料可壓性較差，有文獻資料顯示，低取代羥丙基纖維素作為崩解劑，同時具有改善物料可壓性的作用[9-10]。交聯羧甲基纖維素鈉作為超級崩解劑，同時也具有黏合劑的作用，可改善可壓性。因此，崩解劑從三者中進行挑選。

表5 崩解劑的篩選 單位：%

1.4.3 黏合劑的篩選

重質碳酸鈣、碳酸鎂等礦物質成分可壓性差，原工藝由于將包括所有礦物質成分在內的物料（占比86.41%）都進行制粒，所需要的黏合劑用量較大，此項工藝優化只需要對碳酸鈣進行制粒（包括輔料共計50.35%），因此，將多余的聚維酮K30改為外加，或以共聚維酮[11]、羥丙纖維素[12]替代。

表6 黏合劑的篩選 單位：%

1.4.4 正交試驗

采用正交試驗設計，篩選出最優的輔料用量組合，在單因素試驗結果的基礎上，對處方中的填充劑（A）、崩解劑（B）及黏合劑（C）的添加量，按照L9(33)正交表進行篩選。每個試驗方案中，三者物料的總和≤13.2%，不足13.2%的用麥芽糊精補足。

1.4.5 驗證性試驗

將優選處方在生產車間進行小試放大，并與原始生產工藝進行對比，按照表2評價處方的成型性。

1.4.6 穩定性考察

將小試放大批次包衣后，按擬市售包裝形式包裝后，進行3個月的加速試驗考察，并與對照品一起比較質量變化情況，包括感官指標、水分、崩解時間、維生素A的含量。

2 結果與分析

2.1 單因素試驗結果

從表7結果可知，包括原始配方在內的7個處方，片子外觀、硬度、脆碎度，崩解時間及片重差異，都符合質量標準，但各處方的可壓性有較明顯的差異。雖然微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、共聚唯酮及羥丙纖維素對改善該品可壓性有一定作用，但改善程度均未達到預期。

表7 單因素考察結果

從處方0和處方1、處方2的對比可確認，增加麥芽糊精的添加量后，物料可壓性降低，難以成型，而增加微晶纖維素添加量，物料可壓性改善明顯，且與麥芽糊精相比，微晶纖維素能加速崩解，故宜用微晶纖維素為填充劑。

從處方0、處方3及處方4的對比數據可知，在相同用量情況下，崩解效果最好的是交聯羧甲基纖維素鈉，羧甲淀粉鈉與低取代羥丙基纖維素的崩解性能相當，但交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素均有較顯著的改善可壓性作用，且兩者差異較小，鑒于該品的崩解時間總體較短，選擇性價比較高的低取代羥丙基纖維素為崩解劑。

黏合劑可改善物料可壓性，但通常對片子的崩解有負面影響。根據處方0與處方5、處方6的壓片結果對比可知，共聚維酮與羥丙纖維素作為黏合劑，能明顯改善物料可壓性，且兩者的改善作用差異很小，但共聚唯酮對片子的崩解無明顯的遲滯，與羥丙纖維素相比，還有成本優勢。

因此，該品的填充劑、崩解劑、黏合劑分別選用微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、共聚維酮。

2.2 正交試驗結果

根據單因素試驗結果，微晶纖維素（A）的3個水平設定為5.2%，5.7%和6.2%，低取代羥丙基纖維素（B）的3個水平分別是3.0%，3.3%和3.6%，共聚維酮（C）的3個水平是3.0%，3.2%和3.4%。在單因素試驗考察中，各方案的片子外觀、崩解時限、脆碎度都符合既定標準且差異較小，因此，正交試驗中只以壓片壓力為考察指標，正交試驗方案及結果見表8。

表8 正交試驗結果

由正交試驗結果可見，降低處方的壓片壓力，對壓片壓力影響排序為微晶纖維素添加量（A）＞低取代羥丙基纖維素添加量（B）＞共聚維酮添加量（C），最優方案是A3B2C3，即微晶纖維素6.2%，低取代羥丙基纖維素3.3%，共聚維酮3.4%。經試驗確認，A3B2C3壓力為16.1 kN，低于正交試驗結果中的最低壓力17.2 kN，是最優方案。

2.3 驗證性試驗結果

在最優方案中，微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素及共聚維酮的總和僅12.9%，故將對改善可壓性最有效的微晶纖維素用量由6.2%增加至6.5%，按此配方再進行中試，混合后物料水分檢測值為1.5%，休止角為26.24°，用菲特P3030壓片機安裝雙頭沖進行壓片，與按照原始生產工藝制作的水分2.6%、休止角22.10°的物料進行壓片對比，確認此工藝優化達到改善物料可壓性的目的，具體數據如表9所示。

表9 驗證性試驗結果

2.4 穩定性試驗考察結果

將成品及用原始工藝生產的對照品進行3個月的加速試驗，考察結果見表10。經工藝優化的試驗批次，質量更加穩定，維生素A的含量較對照品高，且未出現明顯的崩解遲緩。維生素A醋酸酯因其分子中不穩定的雙鍵結構，易受鐵、鋅、鎂等金屬離子的影響而降解[13]，微囊化的包埋技術處理，可以隔絕外界不良環境因素的影響，提高穩定性[14]，但壓片時過高的壓力，破壞微囊結構，使維生素A醋酸酯暴露，過高的水分含量，改變片芯的pH，進一步加速不良因素對維生素A醋酸酯的破壞。物料可壓性改善后，維生素A醋酸酯的微囊結構保持狀況較好，且片芯水分降低，有效提高了維生素A醋酸酯的穩定性。崩解時間未明顯隨穩定性試驗進程而延長，可能是因為共聚唯酮與聚維酮K30相比，加入了乙烯醋酸酯基團，降低聚合物的Tg值，降低引濕性所致。

表10 穩定性試驗考察結果

3 結論

微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及共聚唯酮作為片劑的常用輔料，對改善片劑的可壓性均有較好作用，在多種維生素礦物質片中聯合使用，能協同增效。此次研究通過單因素試驗篩選輔料類型，并使用正交試驗對各輔料的配比進行優化，顯著降低壓片壓力，提高維生素A（以視黃醇計）的含量穩定性。片芯水分較低，可壓性好，也有利于保持維生素D、維生素E等脂溶性維生素的微囊結構的完整性與穩定性，同時此次研究中僅對流動性較差的重質碳酸鈣進行制粒，其他原輔料均改為外加，生產效率較高，還可避免維生素類物料在制粒過程中因濕、熱影響導致的穩定性問題。所研制的產品質量穩定，生產效率高，對多種維生素礦物質片的生產工藝有較好的參考意義。