生物制藥廠房空調及通風系統設計要點

路陶鵬

（中國海誠工程科技股份有限公司，上海 200031）

1 引言

近年來，中國生物醫藥行業發展迅速，不僅有大量海外科學家回國創立生物醫藥科技公司，也有傳統制藥巨頭向生物醫藥領域進行開拓發展，生物醫藥行業已被國家定義為戰略性新興產業。一些初創的生物醫藥公司在完成研發、Ⅰ期臨床、Ⅱ期臨床后，開始籌建商業化生產廠房，同時，一些生物制藥CDMO（Contract Development and Manufacturing Organization）研發生產代工企業也在大量建設生物制藥生產基地。

2 生物制藥行業的分類及工藝特點

生物制藥廠房設施的建設，需要圍繞生物制藥行業的工藝特點進行，滿足不同工藝生產單元對于設施環境的特殊要求。除了基本的溫度、濕度控制和壓差控制，同時也非常注重避免污染和交叉污染，以滿足《藥品生產質量管理規范》（Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP）。

2.1 生物制藥行業的分類

生物藥物指的是從生物體中提取或者通過生物工程的方法合成的藥物，在本質上區別于傳統的可以完全人工合成的化學藥物。傳統的化學藥物一般是小分子，而生物藥物一般是復雜混合物或生物大分子，主要包括四大類：血液制品、疫苗、重組蛋白、單克隆抗體[1]。

2.2 生物制藥行業的工藝特點

簡單地定義生物制藥是“利用細胞來生產產品”，這個“產品”一般是蛋白質，也可能是細胞本身（細胞治療法）。將帶有目的蛋白的細胞注入生物反應器（也有稱“細胞工廠”）進行培養，完成大量細胞生長后，再進行分離、純化，得到具有一定純度的目的蛋白質或者細胞，最后進行灌裝，完成可用于治療疾病的注射制劑生產。典型的生物制藥工藝流程如圖1所示。

圖1 典型生物制藥工藝流程圖

根據GMP要求，每一個生物制藥生產環節都必須進行有效的隔離，不同的工藝生產單元都有不同的生產設備，對車間的生產配套輔助設施都有不同的要求。

由于生物制藥工藝基本在封閉或半封閉的工藝設備中進行，因此，對于車間環境的溫、濕度控制及規范要求的設計參數一般可滿足大多數生產企業的要求?？諝鉂崈舻燃墳锳級、B級、C級的生產車間溫度范圍20～24℃，相對濕度范圍45%～60%?？諝鉂崈舻燃墳镈級的生產車間溫度范圍18～26℃，相對濕度范圍45%～65%。當然，也有企業會提出高于國標的溫、濕度精度控制范圍要求。

對于不同生產工藝環節，房間的潔凈等級的要求也不同，需要結合GMP的要求以及企業自身的企業標準進行確定。國家藥監局在2022年1月6日發布了《藥品生產質量管理規范-細胞治療產品附錄（征求意見稿）》，其中第十二條對于細胞產品、直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他起始生物材料，對其生產操作環境的潔凈度級別做了規定。

3 生物制藥廠房空調及通風系統設計要點

3.1 空調負荷計算

相對于舒適性空調系統的負荷計算，工藝性空調系統的負荷計算需要關注工藝設備的發熱量。生物制藥生產過程中使用的設備、儀器種類繁多，不同工藝設備的發熱量也大小不一，其中以下幾種設備發熱量計算需要特別留意：

1）冰箱。生物制藥的原料、半成品都需要存儲在冷庫或冰箱中，一般包括2～8℃冰箱、-20℃冰箱、-80℃冰箱，單臺冰箱用電功率在0.4～3 kW，在室溫的物料剛放入冰箱降溫的過程中，冰箱散熱量會高于用電功率。根據項目經驗，冰箱的設備發熱負荷取值系數建議1～1.5。

2）生物反應器配套溫控單元。每一臺生物反應器都會配置相應的具有精確溫度控制功能的溫控單元（TCU），溫控單元有風冷和水冷兩種類型，如果選擇的是風冷型，同時布置于房間內，在空調負荷計算時需要考慮溫控單元的發熱量。

3）高壓滅菌柜。通過高溫、高壓的潔凈蒸汽對物料進行滅菌，潔凈蒸汽可以用普通工業蒸汽制備，也可以通過電加熱制備。高壓滅菌柜雖然都有保溫外殼，但在其使用過程以及打開柜門的時候都會散發大量的熱濕，因此，建議在高壓滅菌柜所在房間配置局部排風以及足夠的制冷量。

3.2 空調及排風系統的劃分

系統的合理劃分是空調及排風系統設計的原則性問題，除了基本的根據不同潔凈度、不同溫、濕度、不同運行時間的基本原則外，還需要充分結合生物制藥工藝特點進行劃分。

1）無菌與非無菌生產區的凈化空調系統應分開設置。

2）存在交叉污染風險的不同生產區的空調系統應分開設置。

3）具有生物安全風險（BSL2及以上）或化學毒性的生產區域空調應獨立設置，且應采用全新風系統形式。

在具體項目設計中，為了充分落實上述系統劃分的原則，暖通設計師應與工藝專業人員充分溝通，識別各工藝房間的功能以及各工藝環節之間的關聯。同時，系統劃分要兼顧經濟性，并不是系統劃分得越多越好，在滿足上述基本原則的前提下，減少系統劃分的數量可以減少項目的工程造價。

3.3 車間溫、濕度及壓差的經典控制方式

以合理的系統劃分為基礎，穩定的車間溫、濕度以及壓差，可以確保生物制藥產品的生產質量，同時避免被污染的風險。生產過程的溫度、濕度及壓差信號數據，根據GMP要求，需要通過經驗證的環境監視系統（EMS）進行真實記錄。為了滿足這一要求，目前行業最常用的空調系統控制方式為“定送變排”+“末端再熱”，如圖2所示。

1）圖2中的空調箱功能段僅供參考，可以根據不同具體項目增加或減少功能段。

圖2 典型生物制藥車間空調系統示意圖

2）該系統空調箱送風定靜壓、定送風狀態點，具體設置靜壓值以及送風溫、濕度狀態點可在項目調試階段進行調整。

3）車間內的送風量由定風量閥進行控制，保持恒定的送風量，滿足潔凈室換氣次數要求，同時滿足克服房間負荷所需要的風量值。

4）房間壓差由回風管上的變風量風閥進行控制，根據房間壓差設定值進行動態調節，維持房間壓差的穩定，壓差傳感器的一端位于房間內，另一端可接與大氣相連通的“零壓管”。

5）房間送風末端再熱盤管根據房間內的溫度傳感器（也可安裝于房間回風管上）信號進行調節，實現房間溫度的精確控制。

上述系統控制方式可以解決絕大多數的房間溫、濕度及壓差控制問題。在實際項目應用中，有些項目從經濟性的角度考慮，還有以下幾種優化的情況：

1）如果判斷一個系統中各個房間的空調負荷特性接近，可以考慮取消末端再熱盤管，在空調箱內集中再熱，當然這樣會犧牲房間溫度控制的精度，部分房間的溫度、濕度可能偏離設置值。

2）在整個系統中沒有工藝排風等擾動因素的情況下，將房間排風支管上的變風量閥改為定風量閥。通過調試，在滿足房間壓差控制的情況下一次設定好排風量值，這樣可以節約變風量閥以及自控系統的造價。但是，在系統運行一段時間后，隨著房間壓差的偏移，還需要再次通過手動調整排風定風量閥的設定值。

3.4 工藝排風能量回收及廢氣處理裝置

生物制藥廠房中會存在大量的工藝排風，這些工藝排風有些具有生物安全風險，有些具有化學毒性危害，有些含有有機揮發物質。

1）大量的工藝排風需要大量的新風補風，這就意味著處理新風需要大量能耗，根據節能規范要求，在進行技術經濟性比較的前提下，設置合適的排風熱回收系統。

在民用建筑中，常用的板式熱回收、轉輪式熱回收都存在排風污染新風的風險，而由于工藝排風中含有各類危害物質，最適合在生物制藥廠房空調及通風系統中采用閉式循環乙二醇盤管熱回收系統，雖然只是顯熱回收，熱回收效率低于全熱回收，但是杜絕了新風被污染的風險。

乙二醇盤管熱回收系統存在多種應用形式，包括傳統被動式乙二醇熱回收方式，即新風側和排風側各一道乙二醇盤管，通過乙二醇容易在兩道盤管之間進行熱量傳遞；改良的主動式乙二醇熱回收系統，在新風空調箱的預熱/冷段和再熱段分別設置兩道乙二醇盤管，在夏季工況下，從排風機乙二醇盤管流出的乙二醇溶液先經過再熱段，對新風起到再熱作用的同時進一步降低了乙二醇溶液溫度，然后再經過預冷段對新風進行預冷，這樣大大提高了夏季的熱回收效率。

2）由于工藝排風中含有各類有害物質，因此，需要結合環評報告的要求進行工藝排風、廢氣處理裝置的設計。

對于有生物安全風險的排風，需要在排風總管上設置高效過濾器，對于BSL3生物安全風險以上的排風，則需要設置袋進袋出高效裝置[2]。對于有化學毒性的工藝排風，往往在工藝操作末端就設有隔離器，隔離器設置有高效過濾裝置。

對于含有機揮發物質的排風，一般采用活性炭吸附處理裝置。

對于含有酸堿性物質的排風，一般需采用濕式洗滌塔處理裝置。

值得提醒的是，在廢氣處理裝置的前后需要設置檢測口用于環評監測，檢測口的安裝位置要求有段較長直管段。

3.5 值班工況的實現

空調及通風系統的能耗占整個生物制藥廠房設施總能耗的30%～40%，甚至更多。生產企業為了節約運營成本，往往會要求設計單位在空調及通風系統設計階段就考慮如何實現值班工況的運行模式。常見的值班工況的兩種方式為：

1）降低溫、濕度的控制要求，例如，夏季值班工況下，車間溫度、濕度控制在可接受范圍的上限；冬季值班工況下，車間溫度、濕度控制在可接受范圍的下限。

2）減少值班工況下的換氣次數（低于滿足生產工況下的換氣次數）。

這兩種方式都可以實現在值班工況下的能耗的減少。

降低房間溫度、濕度的控制值，通過空調自控系統的參數設定就可以輕松實現。對于減少值班工況下的換氣次數，需要提高項目的初投資。在本文3.3中已提到常通過定風量閥來確保房間換氣次數的穩定。如果要減少換氣次數，則需要將房間送風的定風量閥改為雙態閥或者變風量閥，同時房間回風支管上也需要設置雙態閥或者變風量閥。如果不改變房間送、回風閥設置的情況，僅僅通過降低空調箱風機頻率的方式來減少房間送風量，可能會導致房間壓力梯度失控。值班工況下允許出現房間相對壓差小于設定值，但是不能接受房間壓差發生逆轉的情況，因為這會導致交叉污染的發生，對產品質量控制帶來風險。

4 結語

隨著我國生物醫藥行業的快速發展，近年來建設了大量的生物制藥廠房設施，其中，空調及通風系統在整個設施中發揮著重要作用。設計人員需要結合生物制藥工藝的特點，準確進行空調負荷計算，合理劃分空調及通風系統，并且明確系統的控制邏輯，實現生產車間溫度、濕度環境以及壓差的穩定控制，同時，在設計過程中，還需要充分考慮環保和節能要求。隨著生物制藥生產工藝技術的發展，可能會對廠房設施提出新的要求，因此，在未來的設計過程中需要持續關注工藝需求的變化，隨之做出合理的系統方案設計。