替米沙坦合成工藝研究進展

李維思，黃 雙，曹亞運

(1 江蘇中邦制藥有限公司，江蘇 南京 211300；2 南京紅太陽醫藥研究院有限公司，江蘇 南京 211300)

替米沙坦(Telmisartan)，英文商品名為Micardis，化學名為：4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-二聯苯基]-2-羧酸，CAS號：144701-48-4。替米沙坦是由德國Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司開發，于1999年首次在美國上市，2000年在澳大利亞、比利時、英國上市，2002年在我國進口上市。替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體(ATⅠ型)拮抗劑，用于治療原發性高血壓，既可以單獨使用，也可以與其他抗高血壓藥物聯合使用。2012年替米沙坦被批準用于年齡55歲及以上，存在發生嚴重心血管事件高風險且不能接受血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)治療的患者，以降低其發生心肌梗死、卒中或心血管疾病導致死亡的風險。這是我國同類別血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)藥物中首個被批準此項適應證的治療藥物。

替米沙坦制劑已在我國上市二十多年，原料藥的生產也有十幾年，經過不斷優化改進，生產技術趨向成熟。近些年，圍繞關鍵中間體的綠色化學技術開發、雜質研究等工作仍然非常活躍。

1 替米沙坦合成工藝

制備替米沙坦化合物專利為DE4137812，由德國Boehringer Ingetheim公司于1993年5月申請發明。該公司2004年又發表專利WO2004/087676，相應的中國專利為CN1768044A，對替米沙坦的制備方法進行了保護。此后，關于替米沙坦的制備工藝有多篇專利報道，據不完全統計，目前國內制備替米沙坦相關的工藝路線專利和文獻約30多篇。目前國內合成替米沙坦的工藝路線概括如圖1所示。

替米沙坦合成的工藝路線概括起來主要包括4類。路線一是以雙咪唑和羧酸酯(如4′-溴甲基聯苯-2-羧酸酯)為起始原料，經縮合、水解、酸化制備得到替米沙坦；路線二是以雙咪唑和2-氰基-4′-溴甲基聯苯為起始原料，經縮合，高溫水解后酸化得到替米沙坦；路線三是以雙咪唑和對溴溴芐經縮合反應后與鄰硼酸鈉或苯甲酸鈉在醋酸鈀催化下進行Suzuki偶聯反應制備得到替米沙坦；路線四采用金屬元素催化，后續加入二氧化碳制備替米沙坦。

圖1 替米沙坦合成路徑圖Fig.1 Synthesis route of Telmisartan

1.1 溴代聯苯羧酸酯工藝

專利CN1344712是2001年由中國科學院上海藥物研究所發表的專利，該專利報道的是采用雙咪唑與4′-溴甲基聯苯-2-羧酸酯(R=CH3、C2H5)經親核取代反應得到替米沙坦的羧酸酯衍生物(R=CH3、C2H5)，再水解脫保護得到替米沙坦[1]。同時文獻(J.Med.Chem，1993，36(25)：4040-4051)報道了雙咪唑與4′-溴甲基聯苯-2-叔丁酯反應，然后水解得到替米沙坦。上述方法合成路線較短，后處理簡單，適合于工業化生產。

1.2 溴代氰基聯苯工藝

WO2004/087676是由原研廠家德國Boehringer Ingetheim公司于2004年3月申請的一篇專利。該專利主要保護的是雙咪唑與2-氰基-4′-鹵代甲基聯苯經縮合、高溫水解制得替米沙坦[2]。和路線一相比較，該方法路線較為簡單，采用的原材料2-氰基-4′-鹵代甲基聯苯相較于4′-溴甲基聯苯-2-羧酸酯更易得，但氰基水解條件苛刻，需高溫或加壓進才能水解完全。

1.3 對溴溴卞偶聯工藝

US20060264644報道了雙咪唑與對溴溴芐經縮合，后以醋酸鈀為催化劑，四氫呋喃/碳酸鉀/三苯基膦共同作用下進行Suzuki偶聯反應制備得到替米沙坦[3]。相較于上述兩種路線，此路線較短，但是對溴溴芐和醋酸鈀價格昂貴，制備成本比上述兩種方法高，工業化生產有一定的局限性。

1.4 金屬催化工藝

4-鹵代甲苯與1，2-二鹵代苯在金屬元素例如鎂、鋰或鋅的存在下反應，其中使用相對于1，2-二鹵代苯0～0.9 mol，特別是0～0.2摩爾過量的4-鹵代甲苯，通過鹵素淬滅所產生的有機金屬中間體。此外，也描述了如下方法：將所產生的2′-鹵代-4-甲基聯苯與2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑偶聯，得到3′-(2′-鹵代-聯苯-4-基甲基)-1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-[2，5′]聯苯并咪唑基，其可以進一步被轉化為有機金屬化合物，且將所述有機金屬化合物與甲酸衍生物例如N，N-二甲基甲酰胺、烷基甲酸酯或二氧化碳進一步反應以獲得替米沙坦[4]。

圖2 通過對溴溴卞偶聯工藝合成替米沙坦Fig.2 Synthesis of Telmisartan by p-Bromobromobian coupling process

圖3 通過金屬催化工藝合成替米沙坦Fig.3 Synthesis of Telmisartan by metal catalytic process

2 替米沙坦關鍵中間體主鏈的合成工藝

關于替米沙坦的制備關鍵點是2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑即雙咪唑的制備。為此，圍繞雙咪唑合成路線的相關專利和文獻較多，方法也多種多樣。按照起始物料的不同對關鍵中間體雙咪唑的合成工藝總結如下:

2.1 以鄰甲基苯胺為起始物料

以鄰甲基苯胺為原料，經丁酰化、氯甲基化、Sommelet反應、環合、硝化、還原環合制得替米沙坦關鍵中間體雙咪唑[5]，再制備得到替米沙坦。

與上述工藝類似，以鄰苯甲胺作為起始原料，與丁酰氯酰化得到(Z2)，并通過氯甲基化生成(Z3)，接著與六亞甲基四胺反應生成重要的中間體(Z4)，而不是傳統路線的需要通過皂化生成羧酸的甲酯化合物。化合物(Z4)經過硝化生成硝基化合物(Z5)，用鐵粉取代鈀碳經過一步反應還原、環化得到化合物(Z7)，再進一步和N甲基鄰苯二胺反應得到2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(雙咪唑)[6]。

另一種方案也是以鄰甲基苯胺為原料，先得到3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸，與SOCl2反應成酰氯，與苯磺酰肼反應制備中間體1；中間體1被Zn，CaCl2和乙醇還原，再在醋酸中合環，制備中間體2；中間體2在堿存在下制成7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛，即圖4的化合物10[7]。

圖4 以鄰甲基苯胺為原料合成雙咪唑Fig.4 Synthesis of Bisimidazole using o-Toluidine as raw material

在上述路線的基礎上，為了避免上述工藝中存在的毒性大、腐蝕性強及致癌性的試劑和溶劑如氯化亞砜、硝酸、硫酸、多聚磷酸、二氯乙烷、乙二醇等，采用毒性小、安全好的試劑和溶劑如乙醇、甲醇、烏洛托品、空氣、次氯酸鈣、氫氧化鈉等，更加綠色環保，對主鏈7的制備設計更符合綠色工藝的要求；對側鏈18的合成工藝進行了優化，革除了毒性大、刺激性強的溴素以及昂貴的二溴海因和N-溴代琥珀酰亞胺，使用毒性小、安全好、價廉的氫溴酸作為溴代試劑，綠色環保，操作安全，工藝穩定[8]。

2.2 以3-甲基-4-氨基苯甲酸為起始物料

鹽酸乙醇在0～35 ℃范圍與丁腈、無水氯化氫作用，第一步所得在pH 5.0～11.0范圍，與3甲基4氨基苯甲酸、冰醋酸混合，控溫10～40 ℃反應，得式II中間體；式II中間體再與次氯酸鈉溶液反應得2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑即單咪唑[9](此為合成雙咪唑的前體)。

以3-甲基-4-氨基苯甲酸為起始原料，經酯化、酰化、硝化、還原、環合反應得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑[10]；在多聚磷酸的作用下，與N-甲基鄰苯二胺縮合，產物再與4’-溴甲基聯苯-2-羧酸甲酯縮合，水解得到替米沙坦，總收率約為36%。

圖5 以鄰甲基苯胺為原料的改進方法合成雙咪唑Fig.5 Optimization of synthesis of Bisimidazole using o-Toluidine as raw material

圖6 以3-甲基-4-氨基苯甲酸為原料合成單咪唑Fig.6 Synthesis of monoimidazole using 3-methyl- 4-aminobenzoic acid as raw material

2.3 以3-甲基-4-硝基苯甲酸為起始物料

以3-甲基-4-硝基苯甲酸為起始原料，經過酯化、還原、酰化、硝化、還原、環合、水解，然后在多聚磷酸作用下與N-甲基鄰苯二胺縮合反應，該方法為較為常見的雙咪唑合成方法[11]。

2.4 以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯為起始物料

以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯為起始物料，醇類溶劑環境中，在硝基還原劑和水合肼共同參與下，在滴加溫度為40～70 ℃、反應溫度為40～70 ℃下進行還原反應制得，硝基還原反應的時間以檢測反應完全為止，反應完全后，過濾旋干，得3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯[12]，再進行后續環合等反應制備雙咪唑。

圖7 以3-甲基-4-硝基苯甲酸為原料合成雙咪唑Fig.7 Synthesis of Bisimidazole using 3-methyl-4-nitrobenzoic acid as raw material

圖8 以3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸 甲酯為原料合成雙咪唑Fig.8 Synthesis of Bisimidazole using methyl 3-methyl-4-butyrylamino 5-nitrobenzoate as raw material

2.5 以N-(鄰甲苯基)三甲基乙酰胺為起始物料

采用N-(鄰甲苯基)三甲基乙酰胺和烏洛托品在三氟醋酸中通過Duff反應一步制備N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺[13]，再采用文獻方法[14-16]制備得到替米沙坦。

圖9 以N-(鄰甲苯基)三甲基乙酰胺為原料合成雙咪唑Fig.9 Synthesis of Bisimidazole using N-(o-tolyl)trimethylacetamide as raw material

與上述反應類似，以N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺和N-甲基1，2-苯二胺為原料進行反應，生成化合物14，再以化合物14為反應物，反應生成所述的替米沙坦中間體2-甲基4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺(1)[17]。

圖10 以N-(鄰甲苯基)三甲基乙酰胺為 原料的改進方法合成雙咪唑Fig.10 Optimization of synthesis of Bisimidazole using N-(o-tolyl)trimethylacetamide as raw material

2.6 以2-甲基-6-硝基苯胺為起始物料

以2-甲基-6-硝基苯胺為原料，經NBS溴化、正丁酰氯在100 ℃下酰化、鐵粉/氯化銨在乙醇和水中還原、醋酸介質中加熱環合、Pd(dppf)Cl2催化100 ℃下插入羰基、氫氧化鈉水解，共6步得到2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸，總收率達62%[18]。

3 替米沙坦中間體側鏈的合成工藝

以對氯甲苯和鄰氯苯腈為原料，對氯甲苯和鎂條先制成格氏試劑，然后在無水二氯化錳的催化下，通過格氏反應，和鄰氯苯腈進行偶聯反應，制得替米沙坦重要的側鏈中間體4′-甲基-2-氰基聯苯[19]。對合成條件進行了優化和改進，以鄰氯苯腈計，目標產物的收率為70%，高于文獻報道的56%。以3-甲基-4-氨基苯甲酸為起始原料，與甲醇在80 ℃下反應，生成3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯，產率92%；以氯苯為溶劑，3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯與正丁酰氯在75 ℃下反應合成3-甲基-4-丁酰氨基苯甲酸甲酯，產率95%；3-甲基-4-丁酰氨基苯甲酸甲酯與發煙硝酸與濃硫酸(3∶2)組成的混酸在-5 ℃下反應，合成3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯；3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯以鈀碳作為催化劑常壓加氫還原生成3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯，產率93%；3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯在鹽酸的作用下關環生成4-甲基-2-正丙基-6-甲氧羰基苯并咪唑，最后在氫氧化鈉的作用下水解得4-甲基-2-正丙基-6-羧基苯并咪唑。六步總收率54.0%。

4 替米沙坦結構類似物的合成工藝

除了工藝研究，在原料藥合成過程以及藥品研發注冊中，雜質譜的研究和雜質控制都非常重要。采用4-氯-2-硝基-N-甲基苯胺為原料，經過還原、環合、縮合及水解酸化等過程，可以得到替米沙坦結構類似物，即替米沙坦原料藥的關鍵雜質J[20]。

圖11 替米沙坦結構類似物的合成Fig.11 Synthesis of Telmisartan structural analogs

5 結 語

總結了替米沙坦的四種合成工藝，描述了替米沙坦關鍵中間體主鏈雙咪唑的的六種合成路線和相應工藝情況，概述了替米沙坦側鏈氰基聯苯以及替米沙坦關鍵雜質J的合成工藝。隨著安全環保要求的不斷提升，上游原材料價格的上漲，下游制劑帶量采購的限價，替米沙坦原料藥和關鍵中間體的工藝研究和改進仍有很多工作值得深入開展。