芪箭消栓通組方聯合導管溶栓治療老年急性中央型下肢深靜脈血栓（氣虛血瘀型）的臨床療效觀察

楊靜，王峰，王植榮，馬洪皓，馬靜，王書偉，于巧亞

作者單位：河北省滄州中西醫結合醫院心血管病三科，河北 滄州 061001

急性下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是老年人常見病之一，由于年齡過大，身體機能有所下降，老年人下肢深靜脈血栓的發生率呈逐年上升趨勢［1］。目前導管溶栓因療效明顯優于傳統抗凝、系統溶栓被優先推薦用于急性下肢深靜脈血栓的治療［2］，但治療過程中存在較大的出血風險，使老年急性病人耐受性明顯降低，因此急需一種更加安全有效的治療方法。下肢深靜脈血栓屬中醫的“股腫”“血瘀”的范疇［3］，氣虛血瘀是老年最常見的證型，治療上采用益氣活血，化瘀消腫的藥物。基于此本研究選取70例老年急性中央型下肢深靜脈血栓中醫辨證為氣虛血瘀證病人為研究對象，進一步研究芪箭消栓通組方聯合導管溶栓治療老年急性中央型下肢深靜脈血栓（氣虛血瘀型）的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2021年1月河北省滄州中西醫結合醫院住院治療的70例老年急性中央型下肢深靜脈血栓病人為研究對象，均滿足急性下肢深靜脈血栓診斷標準［4］。按隨機數字表法分為兩組。治療組35例，男20例，女15例；年齡范圍為69～75歲，年齡（71.14±3.36）歲；病程 范圍為1～12 d，病程（2.91±1.34）d；左下肢19例，右下肢16例。對照組35例，男19例，女16例；年齡范圍為66～74歲，年齡（69.71±3.22）歲；病程范圍為1～11 d，病程（2.17±1.72）d；左下肢21例，右下肢14例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例一般資料比較

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準①符合西醫診斷標準：《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》（第3版）［4］中的標準，且經下肢彩色多普勒超聲檢查或順行性下肢靜脈造影檢查確診為中央型［5］下肢深靜脈血栓。②符合中醫股腫病標準：參照《中醫病證診斷療效標準》［6］中股腫的診斷標準，且符合中醫氣虛血瘀型辨證標準。③年齡＜65～75歲。④發病在14 d之內且為單側下肢血栓病人。⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書，并通過河北省滄州中西醫結合醫院倫理委員會批準（批號2021-KY-006.1）。

1.2.2 排除標準①有出血性疾病或嚴重高血壓未得到控制（＞160/100 mmHg）病人；②對造影劑或尿激酶過敏病人；③陳舊性血栓病人；④3個月內有腦出血或顱腦手術等大手術史病人以及患有嚴重肝腎功能不全的病人；⑤精神異?；蛘呋加芯窦膊∪?。

1.3 治療方法

1.3.1 臨時下腔靜脈濾器置入兩組病人溶栓治療前均常規預先放置臨時下腔靜脈濾器，采用Seldinger技術穿刺健側股靜脈行下腔靜脈造影于腎靜脈開口下1 cm處放置貝朗公司生產的臨時下腔靜脈濾器。

1.3.2 經導管接觸溶栓于超聲引導下選擇患側腘靜脈入路，置入6F鞘管，超滑導絲引導下置入Unifuse溶栓導管，導管頭端位于髂總靜脈開口，快速經導管推注尿激酶20萬單位，后以20萬單位/8小時經導管持續泵入，每1～2天經下肢彩色多普勒超聲檢查血栓情況，同時將導管逐步后撤5 cm但導管頭端始終位于血栓近心段內，療程不超過7 d。

1.3.3 抗凝治療對照組病人給予肝素鈉注射液（常州千紅生化制藥股份有限公司，批號H32022088）以18 U/kg靜脈持續泵入，使活化部分凝血活酶時間（APTT）維持在正常值的1.5～2.5倍48 h后加華法林鈉片（上海上藥信誼藥廠有限公司，批號H31022123）口服，依國際標準化比值（INR值）調整華法林鈉片用量，INR值達目標范圍（2.0～3.0）并維持2 d以上時停用肝素鈉注射液。繼續口服華法林鈉片，定期監測INR值；依據病人病情選擇抗凝3～6個月。治療組病人在對照組抗凝基礎上加用芪箭消栓通組方。藥物組成：黃芪30 g，連翹30 g，木瓜20 g，鬼箭羽20 g，三棱10 g，土鱉蟲6 g，水蛭6 g。以上均為中藥配方顆粒，由北京康仁堂藥業有限公司提供。每日1劑，每日早、晚各1次開水沖服，療程14 d。

1.3.4 臨時下腔靜脈濾器取出拔出溶栓導管前，均行下腔靜脈造影，在濾器周圍無明顯血栓情況下取出下腔靜脈濾器，并給予壓迫股靜脈穿刺處，下腔靜脈濾器放置時間不超過14 d。

1.4 觀察指標及方法所有病人于治療前、治療后14 d均空腹從上肢靜脈采血，凝血指標應用全自動凝血分析儀［CS-S100型，希森美康醫用電子（上海）有限公司］分析D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血酶時間（APTT）。炎性因子超敏C反應蛋白（CRP）血清濃度運用全自動生化分析儀［日立7600-210］乳膠免疫比濁法檢測（試劑由北京森美?？爽斏锟萍加邢薰咎峁瑧没瘜W發光法［西門子IMMULITE1000］檢測血清白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.5 療效評價

1.5.1 療效判定標準依血栓清除率分為3級［7］：Ⅰ級清除，＜50%；Ⅱ級清除，50%～90%；Ⅲ級清除，＞90%。

1.5.2 病人下肢周徑分別應用標尺測量治療前后患側及健側周徑：于雙側髕骨上緣20 cm處和髕骨下緣15 cm處周徑，以健側周長作為參照計算周徑差（均由同一名專科醫師進行測量記錄）。

1.6 不良反應記錄詳細記錄每位病人用藥期間有無過敏反應、局部皮膚黏膜瘀斑、惡心、嘔血、咯血、便血、尿血等出血并發癥情況。

1.7 隨訪方法治療后隨訪6個月，觀察6個月后患肢腫脹、色素沉著、靜脈潰瘍、淺靜脈曲張等后遺癥的發生率，以及彩超檢查靜脈血栓的復發率以及髂股靜脈通暢率（靜脈管徑＞50%則認為通暢）。

1.8 統計學方法應用SPSS 23.0統計軟件對數據處理分析。計量資料采用±s表示，組間比較選用兩獨立樣本t檢驗；組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以%表示，采取χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組凝血指標的變化治療前，兩組病人DD、FIB、APTT水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療14 d后，兩組APTT水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；但兩組的D-D、FIB水平均較治療前明顯改善（P＜0.05）且治療組的改善作用均明顯優于對照組（P＜0.05）。治療組與對照組INR達標時間比較差異無統計學意義［（3.78±1.16）d比（4.16±1.06）d，P＞0.05］。見表2。

表2 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例治療前后凝血指標的變化/±s

表2 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例治療前后凝血指標的變化/±s

注：D-D為D-二聚體，FIB為纖維蛋白原，APTT為活化部分凝血酶時間。①與對照組治療前比較，P＞0.05。②與對照組治療后比較，P＜0.05。③與同組治療前比較，P＜0.05。

組別對照組治療前治療后治療組治療前治療后例數35 35 D-D/（mg/L）28.56±1.76 2.52±1.13③27.89±2.14①1.06±1.19②③FIB/（g/L）7.16±1.31 3.77±0.89③6.96±1.38①2.21±0.67②③APTT/s 26.61±3.26 30.18±4.25 27.84±3.71①31.54±4.35

2.2 兩組炎性因子的變化治療前，兩組病人CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療14 d后，兩組病人的CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前明顯改善（P＜0.05）且治療組改善作用明顯優于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例治療前后炎性因子的變化/±s

表3 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例治療前后炎性因子的變化/±s

注：CRP為超敏C反應蛋白，IL-6為白細胞介素-6，TNF-α為腫瘤壞死因子-α。①與對照組治療前比較，P＞0.05。②與對照組治療后比較，P＜0.05。③與同組治療前比較，P＜0.05。

組別對照組治療前治療后治療組治療前治療后例數35 35 CRP/（mg/L）26.17±3.56 5.73±4.14③27.23±5.43①2.14±2.37②③IL-6/（pg/mL）7.84±0.61 2.15±0.91③7.37±0.87①1.09±0.65②③TNF-α/（pg/mL）14.36±4.28 6.42±4.33③12.89±3.28①3.67±4.22②③

2.3 兩組臨床療效比較治療組血栓Ⅲ級清除率為88.57%；對照組血栓Ⅲ級清除率為65.71%，兩組病人血栓清除率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；

兩組患肢與健側肢體周徑差比較，治療前，兩組周徑差差異無統計學意義（P＞0.05）；治療14 d后，兩組髕骨上緣20 cm處、髕骨下緣15 cm處周徑差均較治療前顯著下降（P＜0.05），且治療組明顯優于對照組（P＜0.01），見表4。

表4 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例臨床療效比較

2.4 兩組治療期間并發癥發生情況比較治療期間兩組均無癥狀性肺栓塞及過敏反應發生。治療組穿刺點出血2例，牙齦出血1例，皮下瘀斑2例；對照組尿血1例，穿刺部位瘀斑3例，鼻出血1例，兩組對比差異無統計學意義（χ2=0.13，P＞0.05）。

2.5 兩組隨訪結果比較截至治療后6個月，治療組失訪1例，出院后自行停服華法林抗凝1例，對照組失訪3例。兩組病人均無血栓復發，治療組患肢水腫發生3例，色素沉著2例，靜脈潰瘍0例，淺靜脈曲張0例；對照組患肢水腫發生7例，色素沉著6例，靜脈潰瘍1例，淺靜脈曲張1例，經對比，治療組后遺癥的發生率明顯低于對照組（P＜0.01）。治療組髂股靜脈通暢率達96.97%，明顯高于對照組髂股靜脈通暢率78.13%（P＜0.05）見表5。

表5 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例隨訪情況比較

3 討論

隨著我國老齡化的進展，老年下肢深靜脈血栓發病率劇增，中央型是下肢深靜脈血栓中較為嚴重的類型，急性期一旦血栓脫落導致肺栓塞，嚴重者可致死亡［8］，慢性期因靜脈瓣破壞可出現靜脈血栓形成后綜合征，嚴重影響病人的生活質量［9］。因此，及時有效的治療顯得尤為重要。急性期下肢深靜脈血栓的治療以防止血栓脫落、促進血管再通、保護靜脈瓣膜功能為主要目的。目前導管接觸溶栓主要針對急性混合型和中央型的下肢深靜脈血栓病人，可快速清除血栓、保護靜脈瓣膜功能、有效降低靜脈血栓形成后綜合征的發生率［10-13］。

中醫學認為下肢深靜脈血栓形成主要歸結于血脈瘀阻形成血栓而阻滯靜脈，主要治則為益氣活血，化瘀散結［14-15］。《黃帝內經》最早提出“脈道以通，血氣乃行”?！堆C論》指出了“瘀血流注，四肢疼痛腫脹”“宜去瘀血，消腫脹”。故“益氣活血，化瘀消腫”成為中醫治療下肢深靜脈血栓的根本大法。芪箭消栓通組方乃北京中醫藥大學終身教授王慶國教授治栓經驗方，方中君藥黃芪益氣行滯，鬼箭羽活血臣藥三棱破血逐瘀，土鱉蟲、水蛭為蟲類之品，具逐瘀通經之效，佐以連翹清熱解毒，木瓜化濕通絡，引諸藥于下肢，全方共具益氣活血、化瘀通絡之功，適用于中醫辨證為氣虛血瘀證的老年病人。本研究結果顯示，治療組血栓Ⅲ級清除率（88.57%）明顯高于對照組（65.71%），同時治療后治療組髕骨上緣20 cm處、髕骨下緣15 cm處周徑差明顯低于對照組，這說明芪箭消栓通組方聯合導管溶栓可明顯改善病人水腫、提高血栓清除率。作者考慮這與芪箭消栓通組方可通過多種機制起到抗栓作用有關。現代藥理學顯示，方中的黃芪可抑制PDE的活性，從而抑制血小板聚集作用［16］。水蛭中的水蛭素、抗栓素等物質可降低血液黏稠度，具有很強的抗凝、溶栓作用［17］；研究發現土鱉蟲的活性肽成分能顯著降低血液黏度［18］。三棱總黃酮具有很強的抗血小板聚集、抗血栓作用［19］。本研究結果顯示，治療后治療組的D-D、FIB水平較對照組均顯著降低，提示了芪箭消栓通組方具有改善機體的高凝狀態、治療血栓的作用。

研究發現炎性因子也與下肢深靜脈血栓有著密切聯系［20］。體外研究發現TNF-α可增加中性粒細胞表面黏附因子CD11b/CD18的表達，促進PMN的聚集，從而加速血栓形成［21］。IL-6是多種細胞因子分泌的炎性介質，可誘導肝臟生成FIB與CRP，CRP是一種超急性期炎癥指標，可通過刺激、誘導單核細胞分泌組織因子，使機體產生凝血反應成血栓。本研究對治療前后炎性因子檢測發現，治療后治療組炎性因子（IL-6、TNF-α、CRP）水平均明顯優于對照組，說明芪箭消栓通組方成分還具有抗炎作用，這正與大量現代藥理學研究所證實的相一致［22-23］。同時本研究經過6個月隨訪發現，兩組病人均無復發病例，說明下腔濾器保護下導管溶栓療效確切。但治療組遺癥發生率顯著低于對照組，并且治療組髂股靜脈通暢率明顯高于對照組。所有病人治療期間均無嚴重出血并發癥的發生，且治療14 d后兩組APTT水平比較差異無統計學意義，表明芪箭消栓通組方聯合導管溶栓治療方案較單純導管溶栓治療并不增加出血風險，證實本治療方案安全性高且明顯改善預后。

綜上所述，芪箭消栓通組方聯合導管溶栓治療老年急性中央型下肢深靜脈血栓（氣虛血瘀型）能夠顯著改善病人癥狀，明顯改善凝血功能，抑制炎性反應，有利于病人預后，且安全性良好。但本研究不足之處在于樣本量小，觀察、隨訪時間短，后續將開展擴大樣本量進一步深入研究。