長節段椎管內尤文肉瘤1例報告并文獻回顧

郭韓玉，黃濤，甄政，張志強，李聰

作者單位：1廣州中醫藥大學第二臨床醫學院神經外科，廣東 廣州 510000；2廣東省中醫院大學城醫院神經外科，廣東 廣州 510000

椎管內尤文肉瘤（ewing sarcoma EWS）是一種罕見的尤文肉瘤骨外類型，惡性程度高、預后差、具有少見性和難鑒別性。遂現將廣州中醫藥大學第二臨床醫學院（我院）神經外科2020年4月收治的1例原發于椎管內長節段的尤文肉瘤（EWS）的報告如下并進行相關文獻回顧分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料女，29歲，因“進行性四肢麻木乏力1月余”來我院就診，病人1月前無明顯誘因出現進行性四肢麻木乏力，當時未予以重視，于當地針灸治療后稍許好轉。幾天后右側肢體麻木乏力進行性加重，行走不能，無言語及意識障礙，無惡心嘔吐，無胸悶心悸等不適，遂至當地醫院就診，查頸椎CT平掃+增強：頸椎-胸椎椎管內富血供占位，首先考慮血管源性病變（實性血管母細胞瘤？海綿狀血管瘤？）脊膜瘤及不典型神經源性腫瘤待排。頸椎MR示：頸椎、胸椎椎管內富血供腫塊，首先考慮血管源性病變（實性血管母細胞瘤？海綿狀血管瘤？），脊膜瘤及不典型神經源性腫瘤待排。胸椎、腰椎CT平掃+強化示：（1）T1水平脊髓受壓變性，椎管內脊髓周圍血管增粗，考慮頸段病灶為血管源性病變可能性大；（2）L4/5椎間盤變性，輕度膨出；（3）腰椎輕度退行性病變。通過SPECT進行全身骨顯像，發現全身無明確骨轉移瘤存在。鑒于病人病情，當地醫生提議病人轉診上級醫院，遂病人為求繼續治療，就診于本院門診，入院癥有：神志無異常，精神倦怠，肢體乏力麻木，右側更為明顯，意識與言語皆未見異常，后枕部稍見疼痛，胸悶、頭暈、心悸、嘔吐、惡心癥狀皆未見。體格檢查示：四肢肌肉未見萎縮或假性肥大，四肢肌張力正常，右側肢體肌力4-級，左上肢肌力4+級，左下肢肌力5級，四肢淺感覺正常，乳頭水平以下深感覺減退，右下肢明顯；復合感覺未見異常；溫度覺未查。生理反射存在，余病理反射未引出。指鼻試驗（+-）跟膝脛實驗（-），閉目難立征（-），腦膜刺激征（-）。實驗室檢查、心電圖、胸片未見異常。2020年4月2日在我院查頸椎MR示：C1-T1上緣椎管內右側見一長帶狀略高信號影，邊界隱約可見，最大橫徑位于C2水平，大小約1.7 cm×1.2 cm，未見明顯鈣化影，頸髓向左前側移位（圖1）。

圖1 頸椎MR：術前C1-T1上緣椎管內右側見一長帶狀略高信號影，邊界隱約可見，最大橫徑位于C2水平，大小約1.7 cm×1.2 cm，未見明顯鈣化影，頸髓向左前側移位

結合影像學檢查和體格檢查，初步診斷為：脊髓占位性病變（C1-T1椎體，血管源性腫瘤？脊膜瘤？神經元性腫瘤？）。

1.2 治療方法為清楚定位及明確診斷，2020年4月3日于我院在局麻下，行全脊髓血管造影術，用5F造影管行雙側鎖骨下動脈、右側椎動脈及雙側頸總動脈造影，未見明顯頸段脊髓腫瘤染色。排除手術禁忌證后于2020年4月9日在全身麻醉（氣管內插管）下行椎管內血管（病損）切除術（C1-T1椎體水平占位性病變切除術+內固定術），術中可見C1-T1椎體水平脊髓明顯膨隆，并可見暗紅色實性腫瘤組織，質地一般，與脊髓粘連明顯，術中冰凍考慮惡性腫瘤。術后病理表明：（頸椎椎管內占位）惡性小圓細胞腫瘤（MSRCT）。分子病理結果：EWSR1（發生基因斷裂）。免疫組化結果：SMA（-），CD38（+），CD4（-），KI67（20%+），LCA（-），CD（20），CD3（-），EMA（數在點狀+），S-100（+），GFAP（-），CD99（彌漫膜+），Syn（-），Desmin（-），CgA（-），Vimentin（+），SOX10（-），CK（少量弱+），MelanA（-），HMB45（-），MyoD1（-），MPO（-），特殊染色結果：網狀纖維（部分圍繞細胞陽性）。結合免疫組化及分子病理結果，符合Ewing肉瘤。

病人術后常規護理，病情穩定。于4月22日病人復查頸椎MR示：C1-T1上緣椎管內脊髓后部可見長帶狀異常信號影，邊界欠清，T1WI呈稍低信號，T2WI呈高低混雜信號，增強未見明確異常強化（圖2）。經相關中醫藥康復治療后于2020年4月25日出院。

圖2 椎管內尤文肉瘤1例C1-T1椎體水平病灶切除術術后頸椎MR：A為T1WI顯示稍低信號；B為T2WI顯示高低混合信號，增強無確切異常強化表現

2 結果

術后1年電話隨訪病人于2020年11月在外院共行7個療程CAV/IE［環磷酰胺（CTX，C）+阿霉素（ADM，A）+長春新堿（VCR，V）/異環磷酰胺（IFO，I）+依托泊苷（Etoposide，E）］化療方案，恢復可，無不適癥狀。2021年5月病人再次出現右側肢體麻木乏力，并于外院行手術+化療+放療。由于未直接聯系到病人本人，導致目前對病人病情隨訪不準確、治療方案不詳細，因此無法更好地評估病人的治療情況及預后。

3 討論

尤文肉瘤（Ewing sarcoma，EWS）是一種高度惡性腫瘤，主要發于軀干，以椎旁和腹膜后多見［1］。Harimaya等［2］報道28例在脊柱原發的EWS病人的年齡均值是19.8歲，年齡＜20歲者占比約為60.7%，男性病人占比約為71.4%。原始神經外胚層腫瘤（peripheral primitive neuroectodermal tumors，PNET）指以原始神經嵴衍生上皮為起源，構成為原始未分化小圓細胞的一類發生率極低的高度惡性腫瘤，其存在多向分化特征，Hart于1973年 首 次 報 道［2］。PNET可發生于各年齡段，發病年齡范圍為4個月～63歲，中位年齡為20歲，發病年齡相對于骨內尤文肉瘤偏大，男性多于女性［4］，存在高惡性程度、預后不佳、病程短、容易誤診、進展快等特征。有學者發現，EWS、PNET這兩者除了在顯微鏡下具備相似表現，同時在眾多收治病人的基因易位也相同，最典型的一類是t（11；22）（q24；q12）。所以在分類上這一類統稱為“尤文肉瘤家族”（ewing sarcoma family tumor，ESFT）［5-6］，其 主 要 涉 及：骨EWS、非 典 型EWS、骨外EWS、周圍神經上皮樣瘤、Askin瘤、PNET。經免疫過氧化物酶（PO）染色法用于細胞遺傳學研究發現，EWS與PNET皆屬于神經外胚層腫瘤，因此2016年版世界衛生組織（WHO）在中樞神經系統分類中將其統稱為EWS/PNET。最新研究稱由于很多例罕見的中樞神經系統腫瘤都存在19號染色體（19q13.42），并且C9MC段的擴增現象也促使對其進行重新分類，因此WHO（2016年）刪除了PNET的命名［7］。不過，也有研究者稱，PNET與EWS仍存在細微差別，例如FLI-1蛋白只在EWS中存在特異表達，而神經標志物也只特異表達于PNET。由生長的位置分析，EWS與PNET也存在區別：前者大多出現在四肢長骨骨干，后者常出現在胸壁、子宮、肺、睪丸、腎臟與胰腺等組織［1］。

國內外對于發生的EWS報道較少，大部分通過個案報道［8-11］。EWS原發于脊柱者較為少見，發生率只有3.5%～15.0%［12］。相關統計結果顯示，在骨外EWS中，椎管內的EWS占比僅有3.5%～9.8%，其中很大部分出現于腰椎處［1］。例如，李亭等［13］發現1例骶尾部L5-S2椎管中PNET伴發兩肺與顱內多處轉移病人；王浩等［14］發現S1椎管內原始神經外胚瘤1例；夏偉［15］發現T1～T3椎體節段椎管內PNET/尤文肉瘤1例；劉巧丹、夏云飛［16］發現T9-T12椎管內髓外原始神經外胚葉瘤1例；王剛等［17］發現C7椎體下緣至T2椎體下緣脊髓右后方椎管內尤文肉瘤1例。劉倩等［18］發現L2-S1嬰兒椎管內尤文肉瘤/原始神經外胚層腫瘤1例。戴珂等［19］發現幕上及T8、L2-3及L5椎管內原始神經外胚層腫瘤1例。段永池等［20］發現1例L4-L5腰椎管中EWS/PNET病人。

椎管內EWS臨床癥狀缺少特異性，主要表現為局部的麻木疼痛、肢體功能障礙、大小便障礙等；查體主要為肌力下降、深淺感覺減退，病理反應征陽性等。本例病人以進行性四肢麻木乏力為主訴，術前MR增強提示C1-T1上緣椎管內脊髓后部可見長帶狀異常信號影，邊界欠清，T1WI呈稍低信號，T2WI呈高低混雜信號，增強未見明確異常強化和骨質破壞。但由于影像學表現缺乏獨特性，因此早期容易錯漏或者誤診為其他疾病類型。過往類似的病例就常常誤診為淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、轉移瘤等。淋巴瘤的影像學檢查常表現為包繞脊髓呈浸潤性生長，平掃MRI成均勻信號，增強后輕度均勻強化，病理學表現為含有大量的單克隆淋巴細胞；橫紋肌肉瘤則含有相對的特殊肌肉標志物［20］；神經纖維瘤影像學提示瘤體一般位于脊柱旁，T1加權像呈等信號、T2加權像呈稍高信號，內部信號均勻或不均勻，一般存在家族遺傳史。神經鞘瘤影像學提示瘤體多位于硬膜下，呈特殊的啞鈴型外觀，其強化程度高于椎管內EWS；室管膜瘤以膨脹性、中心性生長為主，且因瘤體血供豐富，會出現線樣的低信號帶，稱為“帽征”［21］。而轉移瘤常常發生于中老年人，腫塊形態多不規則，增強后可見有環形強化，或伴有鄰近附件及椎體骨質破壞。

現今椎管內EWS影像學檢查工具以CT、MR為主。就呈現椎體骨質破壞而言，相較后者，CT更具優勢，可以對腫瘤中存在鈣化灶與骨膜反應與否做出明確判斷。而對于骨化、鈣化，常規的MR缺乏敏感性，但在分辨軟組織上卻有著良好表現，可清晰呈現腫瘤累及的范圍、神經血管束受累狀況、瘤體周圍的水腫、軟組織腫塊等［22］。其主要表現為類圓狀混雜密度或局部團塊樣軟組織腫塊影，具清晰邊界，T1WI顯示低或等信號，T2WI顯示稍高或等信號。發生于椎管內的瘤體一般與硬膜邊界清楚，瘤體增大使硬膜囊受壓、移位，增強后腫物呈現強化不均勻，囊變壞死后表現更為顯著［23-24］；另外，同時可在一定程度上累及相鄰骨質。有研究結果顯示，EWS的腫瘤細胞不具備成骨功能，無法產生瘤軟骨與瘤骨，故骨質受損部位與軟組織腫塊內不存在鈣化現象或瘤骨［25］。結合本例病人，術前MR顯示C1-T1上緣椎管內右后側見一長帶狀略高信號影，邊界隱約可見，未見明確骨質破壞，頸部周圍軟組織未見異常密度影。但單憑影像學檢查診斷較困難，不可作為確診的證據。

目前椎管內EWS的確診依賴于病理學和免疫組化。在臨床領域，椎管內EWS主要采用以下診斷標準：免疫組化（immunohistochemistry，IHC）CD99表達呈陽性，還有諸如S-100、NSE、Vim與Syn等2類以上不同神經標記物的表達。除了CD99，諸如神經元特定烯醇化酶（NSE）、突觸素（SYP）與PGP9.5等其他神經元性標志物陽性在診斷方面同樣具備輔助價值［26］。椎管內EWS腫物一般顯示灰紅色魚肉樣狀團塊，HE染色的構成以原始小圓藍細胞為主，通過顯微鏡能夠觀察到由纖維分割的小灶樣壞死所構成的于血管外部無典型圍繞分布的Homer-Wright菊狀團樣構造［20］，核大、胞質少、胞膜模糊、胞質內常含有PAS陽性糖原、且腫瘤細胞大多沿血管旁分布［27］。本例病人鏡下瘤細胞呈現彌漫狀分布，瘤細胞核深染，核膜不規則，核仁不明顯；分子病理結果：EWSR1基因斷裂檢測提示為陽性，統計紅綠分離信號為42%大于8%，因此判斷發生EWSR1基因斷裂。結合免疫組化提示CD99（彌漫膜+）、S-100（+）、KI67（20%+），HE染色的構成以原始小圓藍細胞為主，診斷為椎管內EWS明確。有報道稱，EWS易位分離探針FISH（熒光原位雜交）以及RT-PCR（逆轉錄-聚合酶鏈反應）測定也對診斷有所幫助［28-29］。研究人員對椎管內EWS細胞實施染色的結果顯示，超過80%的椎管內EWS細胞出現t（11；22）（q24；q12）染色體移位由此產生EWS-ELI1融合基因，15%左右者會出現t（21；22）（q22；q12）染色體移位從而由此產生EWS-ERG融合基因［30］。因此對于今后診治椎管內EWS而言，融合基因的發現起著關鍵性作用。該病人免疫組化中KI67為20%+，有國外文獻報道稱KI67可以代表腫瘤細胞的增殖活性，且表明KI67大于30%的椎管內EWS病人術后平均生存期僅為8個月［31］。

椎管內EWS病人低存活率，預后不良，截止現今還沒有找到統一有效的療法。Perry等［32］提出，此病生存期僅有4～72個月，均值是22個月。外科手術切除聯合術后輔助治療仍然是目前最主要治療方案［3］，5年生存率可提高到75%［33-34］。雖然外科手術與輔助放化療能夠使病人癥狀得到顯著改善，但沒有大幅提升其遠期生存率［4］。在椎管內EWS術后化療方面，以CTX+ADM+VCR為主，此療法可實現的1年、2年、3年生存率依次達63.6%、36.4%與9.1%［4］。本例病人短期內出現癥狀加重，病灶增大、提示腫瘤生長快，惡性程度大，為盡可能最大程度保留脊髓功能，我院采取次全切，手術后脊髓表面僅殘留少許薄層腫瘤，同時術后于外院行CAV/IE輔助性化療方法。隨訪病人1年后出現復發情況，并于外院行進一步手術及放化療。近年來，除了常規手術及放化療法之外，隨著國內外對椎管內EWS分子生化機制的深入研究，有學者發現免疫療法可以很好地抑制腫瘤細胞的復制，提高病人的遠期生存率及生活質量［35］。

總之，椎管內EWS是一類在神經外胚層起源的惡性腫瘤，快速生長，早期不易診斷，現今通常經由病理組織學與IHC來確診。本病預后差，確切有效的治療方案有待進一步研究。報道此病例以及相關的文獻回顧旨在提高臨床醫師對椎管內EWS的認識，提高術前診斷水平，減少誤診，爭取早期診斷，早期治療，進而改善病人的預后。