他汀類藥物的不良反應及其防治研究

胡學虎

（江蘇省盱眙縣馬壩中心衛生院 江蘇盱眙 211751）

血脂升高是心腦血管疾病的高危因素，近年來我國高脂血癥發病率呈升高趨勢，需進一步提升其防控水平，改善高脂血癥患者血脂狀態，降低心腦血管疾病等并發癥風險，進而改善患者預后。血脂異常的治療方法較多，除飲食、運動等基礎干預方法外，還需配合有效的降脂、調脂藥物，將患者血脂水平控制在較為合理的區間，避免增加動脈粥樣硬化、血栓形成及血管內皮損傷等風險。他汀類藥物是臨床首選的調脂藥物，在血脂異常治療中用藥頻次較高，治療效果較好，不良反應相對較少，但是仍存在肝損害、肌肉損傷、腎損傷等不良反應[1]。因此，需高度重視其用藥安全性問題，積極探明其主要不良反應情況，并總結相關防治策略，進一步提升他汀類藥物的臨床用藥安全性和有效性，改善患者康復效果。

1 他汀類藥物的不良反應

1.1 肝功能異常

肝功能指標異常是他汀類藥物最常見的不良反應情況，隨著他汀類藥物臨床應用頻次的增加，肝功能異常相關病例報道逐漸增多，引起了臨床領域的高度重視。相關文獻報道顯示，他汀類藥物使用者存在1%～2%轉氨酶升高風險，患者多表現為轉氨酶一過性升高，無明顯臨床癥狀，多發生于用藥早期或療程的前半部分，患者在用藥后監測中發現存在孤立性的轉氨酶升高表現；但是，目前尚未完全探明，他汀類藥物導致轉氨酶升高的作用機制，患者聯用多種藥物時，轉氨酶升高風險增大；持續監測患者轉氨酶變化發現，轉氨酶升高后，即使服藥劑量不發生改變，轉氨酶指標也會逐漸下降，并恢復至正常狀態，多數患者無病理性改變，嚴重肝損害事件發生率極低[2]。對于用藥前存在轉氨酶輕中度升高的患者，他汀類藥物的使用仍存在一定爭議，但多數患者他汀類藥物治療后未出現明顯的肝功能損害加重表現，反而出現肝功能改善表現。因此，不能將轉氨酶輕中度升高，作為拒絕采取他汀類藥物治療的依據，可通過后續監測和管理工作，指導他汀類藥物使用，從而將肝損害降至最低水平[3]。此外，他汀類藥物臨床研究提示，患者用藥后轉氨酶升高呈劑量依賴性表現，增加藥物劑量，可增加轉氨酶升高發生風險，需嚴格控制該類藥物劑量。

1.2 對肌肉的影響

近年來，他汀類藥物對肌肉影響的研究報道逐漸增多。該類不良反應的發生率較低，主要表現為肌痛、肌病、肌炎，嚴重者可導致橫紋肌溶解，但該情況較為罕見。肌肉疼痛及炎癥反應等不良反應情況患者中，少數病例可出現明顯的肌酸激酶升高表現，升高幅度較大，伴有輕度的肌肉損害[4]。但是，多數他汀類藥物用藥后肌肉疼痛患者，無肌酸激酶升高表現，不伴有明顯肌肉損害，臨床癥狀相對較輕，可隨用藥時間延長逐漸耐受，肌痛癥狀消失，預后良好。但是，他汀類藥物用藥后出現橫紋肌溶解癥的患者，臨床癥狀較為顯著，患者肌酸激酶大幅度升高，并可導致腎功能損害，嚴重者可引發休克、急性腎衰竭、彌漫性血管內溶血等危險并發癥，患者死亡率較高。目前，尚未完全探明他汀類藥物引發肌肉損害的作用機制，但相關藥理學研究發現，他汀類藥物具有輔酶Q10 合成抑制作用，而輔酶Q10 水平降低，則可導致線粒體功能異常，進而影響肌細胞的能量合成作用，可引發肌肉疼痛、炎癥反應等癥狀[5]。此外，他汀類藥物還可間接影響患者肌肉細胞生理性活動，他汀類藥物治療后可降低血液中膽固醇水平，但是，該變化可導致細胞表面的膽固醇和磷脂比例發生改變，影響細胞膜的通道作用，可導致電解質紊亂，進而影響細胞負極化與極化過程，影響了肌肉細胞的正常生理代謝活動，容易出現骨骼肌氧化損傷狀態，進而引發肌痛、肌炎等癥狀。

1.3 對中樞神經系統和血糖的影響

他汀類藥物具有改善動脈粥樣硬化的作用，經過規范治療后，患者血液流變學指標得到有效糾正，腦循環也可得到一定程度改善，對于患者神經功能障礙恢復較為有利。但是也有研究提出，他汀類藥物可影響中樞神經系統功能，產生不良反應情況。他汀類藥物引發的神經系統不良反應，發生率較低，但是隨著藥物不良反應監測系統的逐漸完善，相關臨床報道逐漸增多，患者主要表現為認知功能障礙，如記憶障礙、閱讀障礙等，同時還伴有眩暈、頭痛、失眠、感覺異常等，但是尚未探明其發生機制[6]。此外，部分研究提出，他汀類藥物可在一定程度上增加顱內出血風險，主要發生于靜脈溶栓患者或抗血小板聚集治療患者。他汀類藥物用藥劑量越高，顱內出血風險則進一步升高，但是該不良反應特征與規律尚不明確，有待進一步分析他汀類藥物與顱內出血的相關性[7]。

另外，他汀類藥物可增加新發糖尿病風險。目前認為其主要影響因素為：他汀類藥物可導致胰島素信號傳遞異常，增加胰島素抵抗癥狀，降低胰島素敏感性，但具體發生機制尚不明確，有待進一步探明[8]。

2 防治措施

2.1 肝功能異常防治

轉氨酶升高是他汀類藥物使用者肝功能異常的主要表現，因而在他汀類藥物使用過程中，應做好轉氨酶等肝功能指標監測，及時發現轉氨酶升高等肝功能指標異常表現，合理調整治療措施。由于轉氨酶升高多發生于用藥前期階段，隨療程進展，轉氨酶水平可逐漸降低，因此，應做好他汀類藥物使用前期的肝功能指標監測，增加患者肝功能檢測頻率，了解相關指標變化情況。他汀類藥物前期結束后，可減少肝功能指標檢測次數，僅在定期復查過程中進行相關檢測即可，無需對轉氨酶升高過度恐慌。雖然，當前臨床研究已證實輕、中度轉氨酶升高患者，可以使用他汀類藥物作為調脂藥，但是仍需進行用藥前肝功能指標檢查及腹部超聲檢查，及時排除病理性的改變和嚴重功能異常問題，避免患者用藥后出現嚴重肝功能損傷，影響患者康復效果[9]。他汀類藥物長期應用，對心腦血管疾病的防控作用顯著，但是需注意，多數他汀類藥物使用者為慢性疾病患者，既往史復雜，需同時使用多種藥物治療，而藥物聯用可增加肝損害風險；應注意規避大環內酯類抗生素等抗菌藥物，兩者聯用可增加肝損害風險。同時，鈣離子通道阻滯劑與他汀類藥物聯用也可導致肝損害風險升高，應避免同時使用。對于用藥后出現轉氨酶輕、中度升高的患者，做好相關監測即可，無需中斷治療。慢性肝病患者，肝功能損傷較為顯著，應慎重使用他汀類藥物，若必須使用他汀類藥物，應進行長期肝功能監測，盡早發現異常表現，及時采取對應干預措施。合理調控患者用藥劑量，初始治療量應以中、小劑量為主，根據患者相關指標監測結果，合理調整用藥量，減少肝損害風險。

2.2 肌肉影響的防治

他汀類藥物引發的肌肉相關不良反應，發生率較低，但是不能忽視其肌肉損害作用，應積極采取相關防治措施。當前，他汀類藥物安全性研究已發現，低劑量用藥可減少肌肉損害風險，患者治療后肌酸激酶水平升高幅度較小，異常發生率較低[10]。因此，為保證臨床用藥安全性，應在確保療效的基礎上，適當降低他汀類藥物治療劑量，減少肌肉損害發生率。此外，應做好他汀類藥物用藥全程的肌肉損傷指標監測，患者用藥前、治療中，均需進行肌肉損害指標檢測，發現肌酸激酶升高等情況，應及時評估用藥合理性，必要時降低用藥劑量。對于他汀類藥物用藥前已經存在肌肉損害的患者，應慎重使用該類藥物，避免增加肌肉損害風險。他汀類藥物治療過程中定期進行肌酸激酶等指標檢測，指導患者出現肌肉疼痛等癥狀，及時來院檢查，存在肌痛損害者，立即停止用藥，并采取對癥治療手段。

2.3 中樞神經系統及血糖影響的防治

他汀類藥物對神經系統的影響機制尚不明確，為避免相關不良反應情況，應在治療前對患者進行系統的神經學評估，明確患者已經存在的神經系統癥狀，排除可能導致神經系統癥狀或促進病情進展的相關因素，及時給予對應治療措施，控制患者出現的認知障礙等癥狀，避免病情加重。此外，應注意靜脈溶栓或抗血小板聚集藥物治療者，顱內出血風險較高，應評估其出血風險，合理選擇他汀類藥物治療方案；該類群體他汀類藥物治療過程中，應注意異常癥狀的防控，及時來院復查，發現早期顱內出血情況，及時采取相應救治。

為強化糖尿病風險防控水平，應在治療前分析患者血糖狀態，若已出現基礎糖穩態異常，則需慎重使用他汀類藥物，并在用藥后強化血糖檢測。此外，應積極控制患者可能誘發糖尿病的其它危險因素，如高血壓、肥胖等，指導患者改變飲食習慣，糾正不良生活方式，預防糖代謝異常發生、發展；用藥后，指導患者定期來院檢查觀察其血糖指標和胰島素功能相關指標變化，評估糖尿病風險，及時調整干預措施。

3 小結

血脂水平改變與心腦血管疾病、糖尿病等多種疾病存在密切聯系，血脂水平異常升高可增加多種疾病發生風險，并可促進疾病進展，患者致死風險較高。他汀類藥物的調脂作用顯著，可降低患者不良預后風險，雖然存在一定不良反應風險，但仍具備低毒、高效的優勢；對于血脂異?；颊邞皶r應用他汀類藥物調脂治療，密切監測不良反應情況，做好防治處理，可提升患者治療有效性和安全性。