補腎健脾活血方治療老年2型糖尿病合并輕度認知功能障礙脾腎兩虛兼血瘀證療效觀察※

俞金鑫 夏衛明 陳慶宇 夏 偉 劉春輝

(1.江蘇省啟東市中醫院內分泌科，江蘇 啟東 226200；2.江蘇省啟東市中醫院中醫內科，江蘇 啟東 226200)

調查表明，在中國60歲以上人群2型糖尿病的發生率約為60歲以下人群的1.5～2倍，該病存在著明顯的年齡相關性[1]，同時由于社會老齡化的發展，中國老年2型糖尿病的患病人數不斷上升。血糖水平與認知功能障礙之間存在著明顯關聯，糖尿病患者較非糖尿病患者更易于出現認知功能障礙，且是非糖尿病患者的1.5～2.5倍，并且隨著年齡的增長，這種風險顯著增加[2-3]。輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)是指患者出現主觀思維或客觀記憶能力及理解功能受損，而日常生活能力未受到明顯影響，且處于正常老化與癡呆狀態之間的臨床狀況[4]。MCI為2型糖尿病的中樞神經系統慢性并發癥之一，已日益引起許多研究者和臨床醫生的關注，如何延緩老年2型糖尿病患者癡呆的發生是當今社會非常關注的一個問題。2021年1月至2021年12月，我們采用補腎健脾活血方聯合常規西醫治療老年2型糖尿病合并MCI脾腎兩虛兼血瘀證患者42例，并與常規西醫治療42例對照，觀察療效及對認知功能、血糖相關指標、C反應蛋白(CRP)及中醫證候評分的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部84例均為我院內分泌科門診(23例)、住院(61例)治療的老年2型糖尿病合并MCI脾腎兩虛兼血瘀證患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組42例，男23例，女19例；年齡61～84歲，平均(71.67±6.09)歲；糖尿病病程7～19年，平均(11.69±2.84)年；受教育年限6～12年，平均(8.52±1.85)年。對照組42例，男22例，女20例；年齡62～83歲，平均(71.10±6.12)歲；糖尿病病程6～20年，平均(11.05±3.93)年；受教育年限6～12年，平均(8.90±1.93)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 2型糖尿病診斷參照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]予以確診。MCI診斷參照《2018中國癡呆與認知障礙診治指南(五)：輕度認知障礙的診斷與治療》[6]予以確診，需要同時符合以下5個要點：①患者自述或親屬反饋記憶力減退；②蒙特利爾認知評估量表(MoCA)分值<26分；③生活并未受影響，且排除由抑郁癥或其他因素所導致的MCI；④不符合阿爾茨海默癥的診斷標準；⑤發病時間大于3個月。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]相關內容辨證為脾腎兩虛兼血瘀證。主癥：疲憊無力，腰酸腿軟；次癥：畏寒肢冷，面色無華，氣短懶言，四肢麻木，納呆，夜尿頻，大便溏薄。舌脈：舌質暗淡或有瘀點、瘀斑，脈沉或細澀。

1.2.3 納入標準 同時符合2型糖尿病及MCI診斷標準；中醫證候為脾腎兩虛兼血瘀證；年齡61～84歲；小學以上文化程度；對本研究知情同意且自愿配合者；本研究通過我院醫學倫理委員會審批。

1.2.4 排除標準 因其他腦血管疾病、先天性智力障礙、中樞神經損害病變等造成認知功能障礙者；近3個月內有糖尿病酮癥和酮癥酸中毒者；伴有重度肝腎功能障礙者；因抑郁誘發的假性癡呆；不愿配合治療者。

1.2.5 脫落標準 在治療期內，未按時應用藥物；出現嚴重并發癥或嚴重影響研究對象的心理與精神活動時，須更改用藥方法；臨床資料不完整。

1.3 治療方法 給所有患者制定個體化的飲食和運動計劃，在此基礎上給予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)500 mg，每日3次餐后服用，血糖控制不達標者聯合格列齊特片(天津華津制藥有限公司，國藥準字H10910053)80 mg，每日2次餐前口服。若合并有原發性高血壓及高脂血癥，再配合降壓、降脂治療。

1.3.1 對照組 予阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078)100 mg，每日1次早餐前服用。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予補腎健脾活血方治療。藥物組成：熟地黃15 g，枸杞子15 g，牛膝15 g，黃芪20 g，黨參15 g，白術15 g，當歸15 g，桃仁15 g，紅花12 g，石菖蒲15 g，炙甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁250 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均持續治療3個月。治療期間禁止應用其他干擾認知功能的中西藥品。

1.4 觀察指標及方法 ①2組在治療前后采用MoCA[8]實施認知能力評估，包括視空間與執行功能、命名、注意力、語言、抽象、延遲回憶、定向力，一共30個單項，每項答對記1分，答錯記0分，總分30分，分值越高，表示認知功能越好。測評人員在進行臨床操作前均要接受專門的培訓，著重學習心理學評估方法。②2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、C反應蛋白(CRP)水平，其中HbA1c采用MQ6000-MEDCONN糖化血紅蛋白分析儀(上海惠中醫療科技有限公司)進行檢測，FPG采用葡萄糖氧化酶法進行檢測，FINS采用電化學發光法進行檢測，CRP采用化學發光法進行檢測，并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。③中醫證候評分[7]。2組治療前后對疲憊無力、腰酸腿軟、畏寒肢冷、面色無華、氣短懶言、四肢麻木、納呆、夜尿頻、大便溏薄證候進行評分，根據程度無、輕、中、重度分別記0、1、2、3分，分值越高，表示病情程度越嚴重。該評分由2位醫師共同完成。④觀察不良反應，主要監測血常規、尿常規、肝腎功能、血壓等指標。

1.5 中醫證候療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]制定療效評定標準，療效指數(n)=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。臨床痊愈：n>95%；顯效：70%≤n≤95%；有效：30%≤n<70%；無效：n<30%。總有效率=(臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數)/本組例數×100%。

2 結果

2.1 脫落情況 對照組有2例未按時口服藥物而被剔除試驗。治療組有1例測試過程中失聯，1例因肺部感染誘發糖尿病酮癥改變用藥方案而終止試驗。2組最終納入合格病例各40例。

2.2 2組治療前后實驗室指標比較 2組治療后HbA1c、CRP水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后HbA1c水平低于對照組(P<0.05)。2組治療前后HOMA-IR比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前后實驗指標比較

2.3 2組治療前后MoCA評分比較 治療組治療后MoCA評分較本組治療前升高(P<0.05)，且高于對照組(P<0.05)，對照組治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后MoCA評分比較 分，

2.4 2組治療前后中醫證候評分比較 治療組治療后中醫證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)，對照組治療前后各項評分及總分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

2.5 2組中醫證候療效比較 治療組總有效率為77.5%(31/40)，對照組總有效率為10.0%(4/40)，治療組中醫證候療效優于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組中醫證候療效比較 例

2.6 2組不良反應發生率比較 2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良反應發生率比較 例(%)

3 討論

2型糖尿病作為老年人群常見病，可引起全身各組織、器官的結構和功能改變，從而導致心、腦、腎、視網膜等并發癥的發生。MCI雖為糖尿病的中樞神經系統并發癥之一，但卻很少受到人們的重視，且因為其臨床表現并沒有特異性，且發病機制較復雜，因此易延誤診治。我們應對老年糖尿病患者的認知功能障礙積極研究與認識，力爭做到早發現、早干預。有研究表明，對MCI患者實施早期干預治療有助于推遲疾病發展，進而使老年人群患癡呆癥的幾率大幅下降[9]。現階段諸多研究表明，雖然某些降糖藥物、降脂穩定斑塊藥物、降壓藥物、抗血小板聚集藥物、抗氧化藥物及炎癥抑制劑等對老年2型糖尿病引起的MCI有一定的臨床療效，但這些藥物對改善MCI患者認知功能的作用非常有限[10]。因此，制定更加合理高效的治療方案，使疾病的發生和發展得以最大程度的限制，是當前醫護人員需要共同研究和解決的問題。

2型糖尿病屬中醫學“消渴”范疇，其發病機制以陰虛為本，燥熱為標[11]。但是隨著環境和生活變化，老年糖尿病病例明顯增多，而中醫學研究發現，大多老年2型糖尿病都是由脾腎虛弱引起的[12]。《靈樞·本臟》云“脾脆則善病消癉易傷”“腎脆則善病消癉易傷”，《靈樞·邪氣臟腑病形》中“脾脈……微小為消癉”“腎脈……微小為消癉”，明確指出脾腎兩虛是消渴病發病的重要內因。脾腎虧虛會誘發痰濁和瘀血等病理產物，所以老年2型糖尿病的發病主要是由于患者脾腎虧虛導致痰濁和瘀血等，進而更加加重了臟腑虧虛，最終使得患者虛實夾雜。2型糖尿病合并MCI屬于中醫學“消渴呆病”范疇，《蘭室秘藏》記錄消渴患者“內齒發麻，舌頭僵硬，腫脹疼痛，肢體無力……易發怒，多健忘”，同時《圣濟總錄》中記載“消渴日久，健忘怔忡”。現代中醫普遍認為，消渴呆病發病根源在腦，病因多為內因，以虛為本，以實為標，病機不外乎虛、痰、瘀等幾個方面[13]。脾腎虛弱導致髓海空虛，誘發認知功能障礙。腎、脾分別為先天、后天之本，腎內藏精氣，主骨生髓且連于腦，脾主思考及記憶能力。腦為精髓和神明之所，人的視、聽、嗅、思維皆受控于腦，其功能正常與否皆依賴于腦髓，根源上依賴于腎氣與脾氣的充實。但隨著年齡的增長及消渴病病程的延長，脾腎虛弱，腦髓失于濡養，“腦髓漸空”，故可致呆病[14]。消渴病日久，脾腎虧虛，津液失于蒸化及運化而為痰濁，氣虛無以推動血行而為瘀血，痰瘀互結，上蒙清竅而致呆病，正如《石室秘錄》言 “痰勢最盛，呆氣最深”，《景岳全書》云“心有瘀血，則令人善忘”。因此，消渴呆病臨床多為虛實交錯，病證錯雜，虛、痰、瘀互見。基于上述對消渴呆病病因病機分析，本研究在治療上重視補腎健脾兼活血化瘀，予補腎健脾活血方治療。方中熟地黃補腎填精，為君藥；枸杞子、牛膝滋補腎陰，助熟地黃補腎填精之力，為臣藥；黃芪、白術、黨參健脾補氣，當歸、紅花、桃仁祛瘀補血，石菖蒲化痰開竅，均為佐藥；炙甘草調和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏補腎填精、健脾補氣、活血化瘀之功。現代藥理研究表明，熟地黃富含大量的微量元素，可調節內分泌、免疫系統等，具有降血糖、防衰老、抗氧化等功效，對中樞神經系統具有顯著的抑制作用，從熟地黃中分離出的梓醇已被多項試驗證實能減輕PC12細胞中H2O2誘導的凋亡，通過抗氧化作用保護海馬CA1區神經元，增加海馬神經生長因子、c-fos的表達，從而防治認知功能障礙的發生[15]；枸杞子中多糖和生物堿等多種成分具有抗氧化、保肝、降糖調脂、保護視力等藥理作用[16]，枸杞子提取物在保護神經方面作用顯著，研究發現，枸杞能夠對大鼠中樞神經系統起到顯著的調節作用，使神經系統的適應能力顯著增強，利于神經系統恢復，對神經系統疾病如阿爾茨海默癥、卒中等病癥的預防與治療有著顯著的療效[17]；牛膝含有糖類和皂苷類等成分，具有降血壓、降血糖、抗炎等功效[18]；黃芪中富含一種與雌激素生物學結構相近的成分，能夠激活人體雌激素受體，并與其結合，對于改善認知具有重要的作用[19]；黨參能夠促進腦蛋白和神經遞質的合成，使腦部的血液和氧氣供應增多，進而使記憶力顯著提升[20]；石菖蒲不僅能夠增加腦部血液流量，還能改善血液流變學，同時還有抗氧化、防衰老、強記憶等功效[21]。

本研究結果顯示，治療組治療后各中醫證候評分及總分均較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組治療后各項評分及總分均低于對照組(P<0.05)，中醫證候療效明顯高于對照組(P<0.05)。表明治療組中醫癥狀改善明顯，療效確切。

多項研究表明，高HbA1c水平、胰島素抵抗、高CRP水平與2型糖尿病患者認知功能減退密切相關，持續的高血糖水平可激活氧化應激通路，使血漿滲透壓發生變化，進而損傷大腦血管內皮，最終影響認知功能[22]。CRP為慢性炎癥標志物，其與血糖水平呈正相關，亦參與糖尿病患者發生認知功能障礙的過程，高CRP水平可能通過血管事件影響認知能力[23]。糖尿病患者大多存在胰島素抵抗，可使血液中α蛋白酶活性減低，可溶性淀粉樣前體蛋白生成減少，血漿淀粉樣多肽生成增多并沉積，此外，還可導致Tau蛋白過度磷酸化，使神經細胞凋亡，進而導致認知功能下降[24]。此外，氧化應激、脂代謝紊亂、內分泌失調等也是老年2型糖尿病患者發生認知障礙的危險因素，這些因素共同形成復雜且相互關聯的發病機制[25]。本研究結果顯示，2組治療前后HOMA-IR無明顯變化(P>0.05)，表明補腎健脾活血方對改善患者胰島素抵抗，增加胰島素敏感性方面的作用不明顯。但2組治療后HbA1c、CRP水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后HbA1c低于對照組(P<0.05)，治療組治療后MoCA評分升高(P<0.05)，且高于對照組(P<0.05)，說明補腎健脾活血方能夠調節患者血糖，減輕炎性反應，保護患者大腦神經元，從而提高認知能力。

綜上所述，補腎健脾活血方治療老年2型糖尿病合并MCI脾腎兩虛兼血瘀證患者，可能通過調節血糖水平、減輕炎性反應等途徑，達到改善患者中醫癥狀、提升認知功能的目的，且用藥安全，不良反應少。本研究還有諸多不足之處，如樣本選擇不夠多樣化，且樣本數量較少，病癥與地域差異和樣本大小之間的關聯并未研究，將來應當擴大樣本量，為臨床不同證型的老年2型糖尿病合并MCI患者尋找更有效的治療方法。