肺癆生肌止咳湯聯合利奈唑胺片治療肺結核對患者肺腺癌轉移相關轉錄因子1和基質金屬蛋白酶9水平的影響※

佟海霞 常麗艷 郝鳳茹 劉慧芳 么文雙

(1.河北省唐山市第四醫院結核內科，河北 唐山 063000；2.河北省滄州市人民醫院靜配中心，河北 滄州 061000；3.河北省廊坊市第三人民醫院呼吸內科，河北 廊坊 065000)

結核病是由結核分枝桿菌感染導致的傳染性疾病，主要傳播途徑為空氣傳播，結核分枝桿菌可損傷全身多種器官，以肺結核最為常見，在結核病中占比高達85%[1-2]。據世界衛生組織(WHO)統計，每年約有1000萬人患肺結核，其中我國是肺結核高發區，多數患者感染后不會立即發病，在患者免疫力低下時致使機體產生乏力、咯痰、咳嗽等臨床癥狀，嚴重者可產生咯血現象，威脅患者生命健康[3-4]。利奈唑胺屬于唑烷酮類抗生素，其可阻礙產生70s核糖體復合物，產生殺菌作用。肺結核在中醫學中屬“肺癆”范疇，多由患者先天稟賦不足，外邪侵襲肺部，致肺陰虧虛發病。肺癆生肌止咳湯具有養陰潤肺、益氣活血、化痰止咳之功。2020年10月至2021年10月，我們在常規抗結核治療基礎上采用肺癆生肌止咳湯聯合利奈唑胺片治療肺結核患者41例，并與常規抗結核治療聯合利奈唑胺片治療41例對照，觀察對肺腺癌轉移相關轉錄因子1(MALAT1)和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)水平的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫診斷標準 肺結核診斷符合《肺結核診斷和治療指南》[5]診斷標準：①有持續3周以上的咳嗽、咯痰等臨床癥狀，可伴有咯血、胸痛、呼吸困難等，間斷性午后發熱并伴有乏力、盜汗、食欲降低等癥狀。②無明顯肺部體征，肺部病變較廣泛時可有明顯空洞，聽診可聞及管狀呼吸音或干濕性啰音。③符合以下任一標準，直接痰涂片鏡檢結果提示抗酸桿菌陽性2次；直接痰涂片鏡檢結果提示抗酸桿菌陽性1次且胸片提示有活動性肺結核病變；直接痰涂片鏡檢結果提示抗酸桿菌陽性1次且結核分枝桿菌陽性1次。

1.1.2 中醫辨證標準 參照《中醫內科常見病診療指南：中醫病證部分》[6]辨證為肺陰虧虛證：胸部隱痛，咳嗽，咳聲短促，痰中帶血點或血絲，口干咽燥，手足心熱，舌邊舌尖紅，脈細數。

1.1.3 納入標準 年齡30～70歲；患者及家屬簽署知情同意書；依從性良好；本研究經河北省唐山市第四醫院醫學倫理委員會批準。

1.1.4 排除標準 合并腦部發育障礙、癲癇疾病者；合并免疫系統疾病、惡性腫瘤、臟腑功能不全、造血系統疾病、獲得性免疫缺陷綜合征者；無法正常溝通者；合并其他肺部疾病者；哺乳期或妊娠期女性；精神障礙患者；對本研究所用藥物過敏者。

1.2 一般資料 全部82例均為河北省唐山市第四醫院結核內科治療的肺結核患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組41例，男26例，女15例；年齡31～68歲，平均(52.31±3.55)歲；平均病程(1.59±0.31)年；肺結核病灶分布：雙側3例，右側18例，左側20例。對照組41例，男25例，女16例；年齡33～69歲，平均(52.25±3.41)歲；平均病程(1.63±0.37)年；肺結核病灶分布：雙側4例，右側19例，左側18例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予2HRZE/4HR抗結核方案治療：前2個月給予利福平膠囊(廣東臺城制藥股份有限公司，國藥準字H44021113)0.45 g，每日1次口服；異煙肼片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020495)0.3 g，每日1次口服；吡嗪酰胺片(常州制藥廠有限公司，國藥準字H32023303)1.0 g，每日1次口服；鹽酸乙胺丁醇片(杭州民生藥業有限公司，國藥準字H33021602)0.75 g，每日1次口服。后4個月予利福平膠囊0.45 g、異煙肼片0.3 g，均每日1次口服,同時給予硫普羅寧片(國藥集團國瑞藥業有限公司，國藥準字H20073793)100 mg,每日3次口服。共6個月。

1.3.1 對照組 予利奈唑胺片(桂林南藥股份有限公司，國藥準字H20213096)0.6 g，每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上聯合肺癆生肌止咳湯治療。藥物組成：阿膠35 g，黃芪20 g，黨參25 g，茯苓15 g，山藥20 g，川貝母12 g，蓮子12 g，南沙參25 g，麥冬25 g，百部25 g，白術15 g，功勞葉12 g，三七5 g，天冬15 g，白菊花15 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療6個月。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 實驗室指標 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測MMP-9、干擾素誘導蛋白10(IP-10)、干擾素γ(IFN-γ)、Toll 樣受體4(TLR4)、白細胞介素1β(IL-1β)水平，試劑盒購自深圳市科潤達生物工程有限公司；采用聚合酶鏈式反應(PCR)檢測MALAT1水平；采用免疫比濁法檢測免疫球蛋白A(IgA)水平，試劑盒購自上海杰美基因醫藥科技有限公司；采用Attune NxT流式細胞儀(賽默飛世爾公司)檢測T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+水平。

1.4.2 肺功能指標 2組治療前后采用FGY200肺功能檢測儀(合肥健橋醫療電子有限責任公司)檢測用力肺活量(FVC)、最大呼氣中段流量(MMF)、呼出一氧化氮(FeNO)水平。

1.5 療效標準 明顯好轉：患者臨床癥狀明顯改善，影像學檢查顯示結核病灶吸收50%以上；好轉：患者臨床癥狀改善，影像學檢查顯示結核病灶吸收50%以下；無效：患者臨床癥狀無改善，影像學檢查顯示結核病灶未吸收[7]。

2 結果

2.1 2組治療前后IFN-γ、TLR4、IL-1β水平比較 2組治療后IFN-γ、TLR4、IL-1β水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后IFN-γ、TLR4、IL-1β水平比較

2.2 2組治療前后MMP-9、IP-10、MALAT1水平比較 2組治療后MMP-9、IP-10、MALAT1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后MMP-9、IP-10、MALAT1水平比較

2.3 2組治療前后IgA、CD4+、CD8+水平比較 2組治療后IgA、CD4+水平均較本組治療前升高(P<0.05)，CD8+水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后IgA、CD4+水平均高于對照組(P<0.05)，CD8+水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后IgA、CD4+、CD8+水平比較

2.4 2組治療前后FeNO、MMF、FVC水平比較 2組治療后MMF、FVC水平均較本組治療前升高(P<0.05)，FeNO水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后MMF、FVC水平均高于對照組(P<0.05)，FeNO水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后FeNO、MMF、FVC水平比較

2.5 2組臨床療效比較 治療組總有效率95.12%(39/41)，對照組總有效率85.37%(35/41)，治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組臨床療效比較 例

3 討論

肺結核是臨床常見傳染性疾病，由結核分枝桿菌入侵感染發病。結核分枝桿菌在全世界廣泛傳播，多感染人體肺臟、骨骼、肝臟、結腸等臟器或組織，其中以感染肺部最為常見[8]。結核分枝桿菌侵襲人體肺部后，進行細菌繁殖，受結核分枝桿菌抗原刺激，人體逐漸產生變態反應及細菌免疫反應，致使淋巴細胞致敏，致敏淋巴細胞逐漸增生，當抗原再次刺激致敏淋巴細胞時，可促進機體產生各種淋巴因子，大量巨噬細胞滲出，增加抗結核感染的獲得性免疫，產生變態反應，增加抗原入侵部位炎性反應，產生組織損傷發病[9-10]。肺結核傳染方式有呼吸道傳染、消化道傳染、皮膚、黏膜等，隨著人口流動增大，持續環境污染，肺結核的發病率逐年增加，嚴重威脅人們健康，需及時給予治療措施[11-12]。結核分枝桿菌屬于革蘭陽性菌，利奈唑胺屬于唑烷酮類抗生素，由人工合成，對抗革蘭陽性菌活性較高，可阻礙50s亞基的mRNA基因結合核糖體，抑制機體產生70s核糖體復合物，從而產生殺菌作用，該藥物具有高組織穿透性，可提升病灶處藥物濃度，產生較好的抗菌作用[13]。對耐多藥結核病的治療是全世界控制結核病中的一個難題,對發生耐多藥結核病的患者進行有效地治療是控制結核病蔓延的一個有效的途徑。

肺結核屬中醫學“肺癆”范疇，其內因為先天稟賦不足，氣血虧虛，外因為毒邪侵襲，損傷正氣，毒邪聚集于肺腑，致肺腑損傷，肺津虧虛，無以滋養肺，陰虛肺燥，臨床表現為干咳、黏痰、氣促等[14-15]。治療需滋陰潤肺，化痰止咳。肺癆生肌止咳湯中南沙參養陰清肺，益氣化痰，清熱生津，麥冬養陰生津，潤肺清心，為君藥；百部潤肺止咳化痰，川貝母潤肺化痰，散結消癰，清熱止咳，為臣藥；阿膠滋陰補血，養血，黃芪、黨參益氣固表，養血補中，茯苓養心安神，利水消腫，山藥補中益氣，益肺止咳，蓮子益肺降火，生津止渴，白術燥濕利水，益氣，功勞葉清虛熱，祛濕，三七活血散瘀，白菊花疏散風熱，清肝，解毒，為佐藥；天冬養陰生津、潤肺，為使藥。諸藥合用，共奏養陰潤肺、益氣活血、化痰止咳之功。現代藥理研究表明，百部中含有新對葉百部堿和對葉百部堿，可抑制肺部炎癥，同時其可作用于外周咳嗽反射途徑，產生鎮咳作用[16]；川貝母中含有生物堿類、有機酸類、核苷類、揮發油類等有效成分，可抑制咳嗽中樞，產生鎮咳作用，降低痰液濃度及器官黏膜血管通透性，減少黏液分泌，產生祛痰、平喘作用；也可抑制炎癥反應信號通路，減少炎癥介質釋放，發揮抗炎作用[17]。

IFN-γ可促進機體產生炎癥，加重組織損傷；IL-1β是一種促炎因子，可活化炎癥細胞，促進炎癥細胞聚集，產生炎性損傷[18]。TLR4屬于模式識別受體家族，為天然免疫受體，與配體結合后，會釋放細胞因子及炎癥因子，誘導產生免疫反應，是炎癥遞質釋放的重要指標[19]。本研究結果顯示，治療組治療后IFN-γ、TLR-4、IL-1β水平均低于對照組(P<0.05)，說明肺癆生肌止咳湯聯合利奈唑胺片可以抑制肺結核患者體內炎癥。MMP-9、MALAT1含量可以反映患者機體炎癥狀態，當機體受炎癥影響，結核分枝桿菌感染加重時，機體中MMP-9、MALAT1含量會增加；IP-10具有淋巴細胞趨化能力，可加重炎性反應[20]。本研究結果顯示，治療組治療后MMP-9、IP-10、MALAT1水平均低于對照組(P<0.05)，說明肺癆生肌止咳湯聯合利奈唑胺片可降低肺結核患者MMP-9、IP-10、MALAT1水平。

CD4+、CD8+、IgA均為人體免疫細胞因子，其水平的高低可以反映人體免疫功能的變化。肺結核的免疫調節主要以由T淋巴細胞介導的細胞免疫反應為主,有研究報道證明,CD4+、CD8+T淋巴細胞在抗結核保護性免疫中發揮了重要作用[21]。本研究結果顯示，治療組治療后IgA、CD4+水平均高于對照組(P<0.05)，CD8+水平低于對照組(P<0.05)。說明肺癆生肌止咳湯聯合利奈唑胺片可提高肺結核患者免疫功能。

FeNO的含量被認為與呼吸道炎癥、炎性損傷及變應原介導的腺體代償性增生肥大有關[22],FVC和MMF可以反映患者的肺功能[23]。本研究結果顯示，治療組治療后MMF、FVC水平均高于對照組(P<0.05)，治療組FeNO水平低于對照組(P<0.05)，且治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)。說明肺癆生肌止咳湯聯合利奈唑胺片可改善肺結核患者肺功能，提升臨床療效。

綜上所述，肺癆生肌止咳湯聯合利奈唑胺片治療肺結核患者，可抑制患者炎癥，降低患者MMP-9、IP-10、MALAT1水平，改善患者免疫功能及肺功能，提升臨床療效，值得推廣。