口服給藥片劑精準分包方法的比較研究

閆雨婷

南京醫科大學第一附屬醫院藥學部，江蘇南京 210029

口服給藥片劑在體內的藥代動力學參數受患者自身多種因素耦合作用，呈現顯著個體化差異[1-2]。隨著個體化用藥的發展，市售片劑藥物規格已無法滿足全部患者的臨床需求[3-4]。我國不同醫院內需分劑量調配的片劑藥物所占比例在10%～45%內不等[5-6]，臨床實際應用中往往需要對現有最小規格片劑藥物進行臨時分包調配[7]。近年來各大醫院通過對全自動口服藥分包機的廣泛應用，大大提高了整片藥物分包的效率與準確率[8-9]，然而，如遇分包劑量為1/2 片、1/3 片、1/6 片等非整數片醫囑，則需藥師進行人工分包。目前藥師主要依據藥片表面刻痕手工掰分、刀片或剪刀切割、分藥器等方法進行非整數藥片的分包，不同藥片粘度、硬度、厚度不盡相同，分包過程中極易產生藥物粉末或碎片而使劑量不均[10]。本研究通過對2019 年3—6 月南京醫科大學第一附屬醫院及江蘇省人民醫院婦幼分院住院藥房290 698 條片劑醫囑數據進行統計，對11 種口服給藥片劑分包方法劑量準確性進行比較，以期保證患者臨床口服用藥合理性及安全性，提供更優質的藥學服務。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究依據住院藥房共290 698 條片劑醫囑數據，選取臨床分包頻率較高且藥效受劑量影響較大的11 種藥品為樣本。通過查閱藥品說明書及相關用藥指南，在臨床分包頻率較高的藥品中選取強調個體化給藥或指出需酌情調節劑量的藥品為樣本。11 種口服給藥片劑樣本基于藥品基本參數不同而選用不同分包方法，但每種分包方法下均提供30 片完整藥片供研究。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①所選藥品樣本均屬于江蘇省集中招標采購藥物；②所選藥品樣本為南京醫科大學第一附屬醫院及江蘇省人民醫院婦幼分院住院藥房在用藥品；③所選藥品為住院患者分包頻率較高的藥品；④所選藥品為說明書或用藥指南強調需個體化給藥或酌情調節劑量的藥品。

排除標準：①即將被國家集采藥品替換的藥品；②說明書或用藥指南未強調需個體化給藥的藥品。

1.3 材料

電子天秤（型號：BP-211D）；游標卡尺（型號：DL90150）；小刀（型號：N2254）；剪刀（型號：6009）；分藥器（型號：G73314）。藥品樣本為南京醫科大學第一附屬醫院及江蘇省人民醫院婦幼分院住院藥房11 種臨床使用率高且藥效受劑量準確性影響較大的藥品。見表1。

表1 11 種臨床使用率高且藥效受劑量準確性影響較大的藥品樣本

1.4 方法

1.4.1 藥品樣本基本參數測定 應用游標卡尺、電子天秤對本研究所選取的藥品樣本進行直徑、厚度、片重的測定，每種藥品應隨機抽取至少10 片，最終結果取均值。記錄每種藥品形狀、是否有刻痕、表面光滑程度等基本性狀。

1.4.2 口服給藥片劑分包方法 口服給藥片劑常見分包醫囑為1/2 片和1/4 片。分包片數為1/2 片時，以刀片切割法分包地高辛片為例，隨機抽取30 片完整地高辛片，藥師應用刀片將30 片完整地高辛片切割成60 個半片，隨機抽取10 個半片進行片重的精密稱定，計算10 個半片的平均重量后評價是否達標。若不符合評價標準，則應再在剩余50 個半片中隨機抽取20 個半片進行稱重。分包片數為1/4 片時應先將整片藥片分成1/2 片后再進行同樣的操作。若分包片數低于1/4 片可選擇磨粉分包法進行分包檢驗。

藥師在分包前應進行分藥器、剪刀、刀片等工具規范化操作培訓，確保熟練應用且操作流程統一化、標準化，避免產生人工誤差。掰分刻痕片時應將藥片置入干凈分包袋中，雙手拇指和食指分別于刻線兩邊隔袋固定藥片，拇指指甲固定于刻線中心位置后向內或外進行掰分。刀片切割法中，藥片應置于干凈且防滑的臺面上，一手食指與中指指尖扣于藥片直徑，另一手使用小刀沿藥片直徑垂直切下。剪刀分片時應用一手拇指與食指將藥片固定，后另一手用剪刀沿直徑將藥片剪成兩半。分藥器分片時將藥片沿中線位置與刀片對準后，關閉盒蓋進行分片。磨粉分包法中應將藥片置入干凈分包袋中，使用研杵將藥片粉碎在袋中后進行稱重分包。所有分包過程中藥師應穿戴干凈無污染的一次性帽子及無粉乳膠手套，刀片、剪刀及分藥器在使用前后均需用酒精擦拭消毒。

1.5 觀察指標

統計不同分包方法下分劑量藥片分包重量結果，并進行達標評價。

參照9.0 版《歐洲藥典》分劑量藥片評價方法[11]，隨機稱取分包后的10 個分劑量藥片重量，計算10 個分劑量藥片平均重量，超出平均重量±15%的分劑量藥片數量為a，超出平均重量±25%的分劑量藥片數量為b。若a≤1 且b=0，則達標；若a≥3 或b≥1，則未達標；若a=2或a=3 且b=0 時應再隨機稱取20 個分劑量藥片重量，該情況下，30 個分劑量藥片中a≤3 且b=0，則達標。

1.6 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（）表示，計數資料以頻數表示，以P＜5 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 藥品樣本基本參數

11 種樣本藥物中僅華法林鈉片、酒石酸美托洛爾片、富馬酸比索洛爾片和酒石酸唑吡坦片四種藥物表面有刻痕，可進行手工掰分法分包檢測；地高辛片和華法林鈉片體積較小，實際操作中片數小于1/4 片時僅可應用磨粉分包法檢測。見表2。

表2 11 種藥品樣本的基本參數

2.2 分包重量結果

分包片數為1/2 片時，分藥器法分包后的實際片重最接近理論片重，其次為刀片切割法，剪刀法誤差最大；刻痕藥品經手工、刀片、剪刀及分藥器法分包后的實際片重均與理論片重接近。分包片數為1/4 片時，所有分包方法下的實際片重與理論片重均存在較大誤差。分包片數小于1/4 片時，磨粉分包后的實際片重與理論片重接近。見表3。

表3 11 種藥品樣本的分包重量結果

2.3 分包藥片重量差異限度超出平均重量±15%和超出平均重量±25%的片數

1/2 片分包過程中，分藥器分包方法下共有6 種藥品樣本可達標；刀片切割分包方法下共有5 種藥品樣本可達標；剪刀分包方法下有3 種藥品樣本可達標。刻痕片的1/2 片分包過程中，除華法林鈉片的手工掰分分包法、酒石酸美托洛爾片的剪刀分包法下藥品樣品不達標，其他分包法下藥品樣本均可達標。1/4 片分包過程中，所有分包方法均不能達標。見表4。

表4 11 種藥品樣本分包藥片重量差異限度超出平均重量±15%和超出平均重量±25%的片數

3 討論

3.1 分劑量藥片合法性探討

本研究通過對分包藥片進行統計分析發現，許多藥物的說明書未表明可分劑量使用，將片劑藥物進行臨時分劑量調配屬于藥品未注冊用法（off-label use）[12]。我國目前尚未有關于分劑量片劑的明確法律法規，而美國藥典及歐洲藥典均對分劑量藥片進行了劑量單位一致性的限定[13-14]。近年來，口服分劑量藥片的應用得到了越來越多臨床專家的關注。2017 年度重大新藥創制科技重大專項指南中專設了兒童用藥品種及關鍵技術研發內容，旨在切實解決兒科臨床用藥痛點[15]。目前，北京兒童醫院主導開發的改良型制劑巰嘌呤微片已完成臨床前研究，該微片制劑的研發可實現不同年齡段兒童的小劑量給藥[16]。在國家政策的支持下，兒童新型制劑的研發已成為當下熱點[17]。臨時調配的分包藥片的安全性、穩定性存在著一定風險，但在新型制劑成功研發之前，其在滿足患者個體化用藥需求方面存在著更為重要的積極作用。在實際應用中，臨床人員更應綜合考慮口服藥片的工藝制備過程、藥效、穩定性等因素，為患者提供安全有效的藥學服務。

3.2 固體藥物液體化分劑量現狀

目前，部分國內外研究團隊通過將固體藥物液體化制成混懸液后給藥，以進一步提高分包藥片劑量精確性[18-19]。兒科患者臨床應用中，醫生常需根據患兒身高、年齡、體質量、體表面積等綜合因素計算口服給藥劑量，新生兒劑量甚至可為成人劑量的幾十分之一[20-21]。通過實驗可知，磨粉分包法可較準確地將藥品均分10 份，但若需更小劑量則無法保證劑量精確性。將固體藥物液體化后分劑量不僅可提高劑量精確性，更便于患兒服用。研究表明，不含防腐劑的臨時調配藥物水溶液可在0～4℃下，密閉、避光容器中保存14 d[22]。由于目前臨床上很多口服藥片水溶性較差，不少研究者嘗試制備加入助懸劑、穩定劑、防腐劑等輔料的臨時配制混懸液以增加其保存周期[23-24]。實際應用中，固體藥物液體化分劑量法并不單單用于兒科患者，同樣適用于老年患者或鼻飼給藥患者，具有較大的實用意義。

3.3 分劑量藥片劑量精確性對用藥安全性影響

由美康醫藥軟件研究開發有限公司和國家食品藥品監督管理局藥品審評中心合作編寫的《MCDEX 藥物臨床信息參考》[25]中指出，美托洛爾、多巴絲肼、左甲狀腺素鈉、地高辛、華法林和單硝酸異山梨酯緩釋片等藥物的給藥說明均強調個體化給藥，臨床上常需對這些藥物進行分劑量給藥。以地高辛為例，其治療劑量與中毒劑量相差較小，細微藥量的增加或減少均可能會引起較嚴重的不良反應[26-27]。實際治療過程中地高辛往往需與多種藥物聯用，其中螺內酯、硝苯地平、卡托普利等藥物均可使地高辛血藥濃度升高。臨床上常有患者僅需服用常規地高辛片十分之一甚至更低的劑量，無法準確對地高辛片分劑量往往是影響患者用藥安全性的重要影響因素。國家可頒布相應政策，鼓勵藥企生產多規格藥品，研發便于分劑量的劑型，如增加片劑表面刻痕線等方式，從根本上降低用藥風險。本研究存在樣本量較少等不足之處，但對現有片劑精準分包方法進行了全面的比較研究，旨在提高片劑用藥劑量精確性，保障患者用藥安全。

綜上所述，分包片數為1/2 片時，刻痕片可優先依據刻痕選擇刀片切割法和分藥器法分包，無刻痕片可優先選擇分藥器法分包；分包片數不超過1/4 片時，可優先選擇磨粉分包法分包。本研究通過對口服給藥片劑的不同分包方法進行了劑量準確性比較，針對不同類型口服給藥片劑，篩選出符合重量差異限的最適宜分包方法。為臨床實際應用提供了參考。