眼眶內注射利妥昔單克隆抗體聯合糖皮質激素靜滴治療中、重度活動期Graves眼病患者的療效分析

田秋林 宋學英 胡嫦娥 田兵飛

中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八九醫院眼科,河南省平頂山市 467000

Graves眼病即甲狀腺相關性眼病，是一種常見的甲狀腺功能亢進并發癥，患者臨床常表現為眼球突出、脹痛、眼部運動障礙、眼瞼水腫、眼內異物感、視力下降等癥狀，嚴重者會伴有眼部器官畸形、復視甚至失明[1]。Graves眼病不僅威脅患者視力，影響日常生活，且近年來臨床發現，甲狀腺功能正常者或甲狀腺炎致甲狀腺功能減退患者也會出現Graves眼病，故Graves眼病防治受到重視[2]。糖皮質激素治療是國際普遍認可的Graves眼病治療方式，能夠有效緩解眼眶組織炎癥及充血狀況，抑制病情加重，但臨床仍有部分患者激素治療效果不明顯，只能通過放療或手術進行治療，但此方法創傷大、預后差[3-4]。利妥昔單克隆抗體(RTX)是一種能通過與CD20分子特異結合而抑制B淋巴細胞分化的單克隆抗體，臨床應用于風濕性關節炎、非何杰金氏淋巴瘤效果顯著[5]。本文選取我院137例中、重度活動期Graves眼病患者，探討RTX眼眶注射聯合糖皮質激素靜滴治療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2021年4月我院收治的137例中、重度活動期Graves眼病患者，共248眼，根據隨機數字表法將患者分為兩組。對照組(69例，124眼)中男33例，女36例，年齡15～53歲，平均年齡(40.91±3.84)歲；病程2～16個月，平均病程(8.36±1.15)個月；病情分級：中度83眼，重度41眼。觀察組(68例，124眼)中男31例，女37例，年齡16～54歲，平均年齡(41.03±3.53)歲；病程3～15個月，平均病程(8.04±1.41)個月；病情分級：中度79眼，重度45眼。兩組基線資料(性別、年齡、病程、病情分級)均衡可比(P>0.05)。本研究符合《世界醫學會赫爾辛基宣言》相關要求，且經我院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 (1)納入標準：符合Graves眼病診斷標準：甲狀腺明顯腫大或甲狀腺功能亢進病史；伴隨突眼、畏光、流淚等典型眼部癥狀；甲狀腺臨床活動度(CAS)評分≥4分；中重度活動性患者；眼球突出≥3mm，瞼裂≥2mm；輕度角膜外露；CT檢查顯示眼部無球后占位病變；無近視青光眼等。(2)排除標準：糖皮質激素藥物過敏者；合并眼眶炎性假瘤、原發性腫瘤、眼外肌淋巴樣腫瘤、普通眼眶水腫；硬腦膜動脈、頸動脈海綿竇瘺患者；全身感染性或免疫性疾病者；臨床資料不全或已使用其他藥物治療者；精神或認知障礙者；妊娠期、哺乳期患者。

1.3 方法 兩組均給予甲狀腺功能亢進基礎干預，治療期間給予補鉀、補鈣、抑酸等手段支持，并監測患者血糖、血壓，出現異常時對癥處理。對照組采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(PFIZER SA，批準文號H20170199)治療，500mg/次，1次/周，靜脈滴注，滴注時長>1h，連續靜滴4周后，用量改為250mg/周。觀察組在對照組基礎上，給予利妥昔單抗注射液[Roche Pharma(Schweiz)AG，批準文號SJ20160029]治療，眼眶注射，20mg/次，1次/周。兩組均連續治療8周。

1.4 觀察指標 (1)對比兩組治療總有效率。顯效：患者治療后突眼、眼瞼水腫等臨床癥狀消失，甲狀腺功能指標基本恢復正常；有效：臨床癥狀明顯改善，甲狀腺功能明顯改善；無效：甲狀腺功能及癥狀均無改善甚至加重。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。(2)對比兩組治療前后眼征狀況。治療前后采用非接觸式眼壓計測定眼內壓，采用眼部超聲檢查，采集眼部圖像，統計平均瞼裂寬度、眼球突出度、球尖距、球后軟組織體積。(3)對比兩組治療前后甲狀腺相關指標及CAS評分。以放射免疫法測定甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)，行甲狀腺超聲測定甲狀腺體積變化。CAS量表包括眼瞼水腫、淚阜腫脹、結膜水腫、結膜充血、眼瞼紅斑、眼球運動疼痛、自發性球后疼痛7個維度，0～7分，分值高低與活動度成正比。(4)對比兩組不良反應(惡心腹脹、消化道潰瘍、低血鉀、低熱)發生情況。

2 結果

2.1 療效 觀察組總有效率為95.59%，高于對照組的84.06%，差異有統計學意義(χ2=4.963，P=0.026<0.05)。詳見表1。

表1兩組治療效果對比[n(%)]

2.2 眼征狀況 治療前兩組各眼征狀況對比無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組眼球突出度、平均瞼裂寬度、球尖距、球后軟組織體積、眼內壓均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

2.3 甲狀腺狀況及CAS評分 治療前兩組甲狀腺體積、TRAb、TPOAb及CAS評分比較無明顯差異(P>0.05)；治療后兩組甲狀腺體積、TRAb、TPOAb、CAS評分均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

2.4 不良反應 觀察組不良反應發生率為10.29%，與對照組的5.80%對比無明顯差異(χ2=0.890，P=0.345>0.05)。詳見表4。

3 討論

臨床認為CAS≥4分表示Graves眼病處于活動期，其發病機制復雜多樣，至今仍無定論，導致臨床治療頗具挑戰，對患者生活工作以及心理狀態造成嚴重影響[6]。臨床主要采用基礎干預、藥物、放療、手術等治療方式。

表2兩組眼征狀況對比

表3兩組CAS評分、甲狀腺體積、TRAb、TPOAb對比

表4兩組不良反應發生率對比[n(%)]

糖皮質激素靜脈滴注是通用治療方案，能夠通過干擾T、B淋巴細胞，阻止巨細胞、單核細胞、中性粒細胞聚集，從而抑制免疫反應及炎癥反應，進而降低眼眶葡糖胺聚糖合成及纖維細胞表達，減少眼部炎癥細胞浸潤對視神經的損傷，提高未纖維化眼外肌運動能力[7]。但長期激素治療，易引發高血壓、骨質疏松等不良反應，部分患者療效欠佳[8]。

RTX是一種人(人IgG1抗體Fc段)鼠(鼠CD20單克隆抗體Fab段)嵌合型單克隆抗體，其通過與B淋巴細胞表面CD20抗原特異性結合，發揮補體、抗體依賴性細胞毒作用影響B細胞抗原提呈作用，或直接誘導殺傷B淋巴細胞，達到免疫調節及抗腫瘤目的[9-10]。

本文結果顯示，與對照組相比，觀察組治療總有效率更高，眼球突出度、平均瞼裂寬度、球尖距、球后軟組織體積、眼內壓等眼征狀況改善效果更優，CAS評分、甲狀腺體積、TRAb、TPOAb水平更低。提示眼眶內注射RTX與糖皮質激素靜滴聯合治療中、重度活動期Graves眼病，能有效改善患者甲狀腺功能及眼部癥狀，且安全有效。分析原因在于：RTX眶內注射及糖皮質激素靜滴聯合應用，能顯著發揮兩種藥物的不同藥效，從不同作用機制達到同時治療疾病的目的，同時RTX經眶內局部注射的應用方法，能減少激素使用量，從而避免增加不良作用[11-13]。

綜上所述，中、重度活動期Graves眼病患者經眼眶注射RTX聯合糖皮質激素靜滴，能顯著改善其眼部癥狀，提高甲狀腺功能，且安全性高。但由于Graves發病機制復雜，RTX廣泛應用還需繼續研究以提供更多的醫學證據。