預防性護理干預在生物等效性試驗中發生不良事件的應用效果

李婷1，羅昱瀾2，李素芬3，李宏霞

（1.桂林醫學院附屬醫院藥物Ⅰ期臨床研究中心，廣西 桂林 541001；2.桂林醫學院附屬醫院藥物臨床試驗機構辦公室，廣西 桂林 541001；3.桂林醫學院附屬醫院營養科，廣西 桂林 541001；4.桂林醫學院附屬醫院藥學部，廣西 桂林 541001）

0 引言

自2012年1月國務院《國家藥品安全“十二五”規劃》中首次提出仿制藥一致性評價[1]，到2016年3月國務院辦公廳印發《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》[2]，以及國家食品藥品監督管理總局辦公廳發布《關于落實“意見”的有關事項》等舉措[3]，標志著中國仿制藥質量和療效一致性評價工作全面開展。報注冊第4類審批的品種、注冊分類實施前批準上市且未按照與原研藥品質量和療效一致性原則審批的品種均需開展生物等效性研究[4]。

生物等效性試驗（Bioequivalence,BE）是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑在相同試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗[5]。它是由國家藥品監督管理局要求實施的，保證產品在批準后的整個產品生命周期達到與原研品或參比制劑質量一致，從而更好為公眾健康服務[6]，不良事件（Adverse Event，AE）是指受試者接受試驗用藥品后出現的所有不良醫學事件，可以表現為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥品有因果關系[5]?？煞譃榭隙o關、可能無關、可能有關、極可能有關、肯定有關，不良事件是由很多因素造成的，良好的預防性護理干預措施可以顯著減少受試者不良事件的發生，最大程度地保護受試者權益與安全，具體報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年6月至2020年8月完成本院藥物Ⅰ期臨床研究中心的4項生物等效性試驗的108例受試者作為研究對象，將其分為對照組和觀察組。對照組2個試驗56例，實施常規護理，觀察組2個試驗52例，實施預防性護理。所有試驗項目開展前均通過了本院藥物臨床試驗委員會的批準，獲得了批件，納入標準為有明確的安全性評價指標及判斷標準，有不良事件的描述，受試者入選標準：①年齡：18歲～60周歲；②體質量：男性不低于50Kg，女性不低于45Kg，BMI在18.0～26.0kg/m2(包括邊界值）；③生命體征、體格檢查、12-導聯心電圖、實驗室檢查、藥物濫用篩查均正常或異常無臨床意義；④受試者在試驗前對試驗藥物、試驗過程、注意事項及可能出現的不良反應均充分了解，并自愿簽署了書面的知情同意書。排除標準：①過敏體質；②不能耐受靜脈穿刺或有暈針暈血史者；③對飲食有特殊要求，不能接受統一飲食者；④根據研究者判斷，依從性差的受試者。

1.2 研究方法

1.2.1 對照組

實施常規護理，對受試者進行篩選合格后，常規進行試驗，做好受試者的宣教及心理護理工作。

1.2.2 觀察組

實施預防性護理，內容如下：

1.2.3 成立預防性護理干預小組

由6人組成，其中：藥學博士1名、臨床副主任醫師1名、護士長1名、質控人員1名、護士2名。

1.2.4 制定護理方案

護理小組在試驗前熟練掌握試驗方案、藥物的臨床用法用量及不良反應、注意事項、可能的風險，然后查閱指南、期刊文獻、與申辦方及項目組在啟動會上討論的方式，形成護理方案初稿，方案內容包括：心理護理、飲食護理、靜脈采血護理、用藥護理等4個方面。

1.2.4.1 心理護理

生物等效性試驗受試者的特殊性、社會大眾對臨床試驗的偏見，讓大部分人誤以為參加臨床試驗就是去做“小白鼠”，因此，在志愿者入組后，消除受試者偏見，正向引導認知顯得尤為重要[7]，內容包括：①科普臨床試驗知識：通過權威媒體制作關于臨床試驗科普知識、視頻通過微信公眾號、醫院官方網站等途徑發布，解讀受試者保護的相關法規，讓公眾全面、客觀地了解臨床試驗，讓受試者了解其權利及獲益；②宣教：在志愿者者入組后，研究護士在入組當天宣教時一定要客觀詳細介紹試驗的目的、整個試驗的相關流程、配合要求和注意事項，重點針對試驗病房環境、作息時間等進行詳細介紹，讓其明確參加臨床試驗是有充分、合法的保障，消除其偏見，使受試者對試驗有個全面正確的認識；③良好溝通服務：因臨床試驗為封閉式管理，整個試驗期間必須在醫院進行，受試者離開熟悉的家屬親友，在陌生的環境中，容易產生焦慮心理，加之受試者對抽血和藥物的恐懼，隨時都有可能出現脫落的風險。那么，建立良好的關系就得從入住開始，護士主動、熱情迎接受試者，主動接近受試者，細心觀察，判斷受試者對試驗的心理反應，傾聽受試者主訴，對所有不適應和擔憂表示理解。研究表明，患者信任醫護人員，醫護人員尊重、體諒、理解患者，有利于提高患者的治療依從性[8]，通過舉一反三，我中心要求研究護士一定要具有高尚的職業素養及過硬的技術能力，在采血前夜，研究護士可在巡視病房時，對受試者噓寒問暖，對于睡眠困難的受試者可提供耳塞、眼罩等溫馨服務，向受試者講解抽血方法、目的，讓受試者能積極配合試驗；④充分理解：要具備同情心，在試驗過程中對于煩躁不安、說話暴躁的受試者要微笑對待，不斷通過熱情、微笑服務緩解受試者的不良情緒[9]，進而增強受試者繼續配合試驗的依從性，有利于受試者的身心健康，有利于取得更好的試驗結果；⑤延續服務：在試驗中的清洗期出院或出組前交代受試者注意事項：如：禁止服用任何藥物（除了處理不良事件或治療突發疾?。?、保健品和維生素等，作息規律，勞逸結合，避免劇烈活動等。嚴密觀察身體情況，尤其是在清洗期，如出現任何不適癥狀時需及時告知醫務人員；鼓勵受試者在清洗期間可與家人一起交流，宣泄不滿情緒，減輕精神壓力，讓受試者真正體會到被尊重、被重視，而不是為了試驗而忽視他們的需求。

1.2.4.2 飲食護理

生物等效性試驗的主要目的是研究比較受試制劑與參比制劑在體內的藥代動力學過程，即藥物在人體內的吸收分布代謝排泄的過程[10]，為免影響藥物的吸收，一般受試者從篩選日起至試驗結束日飲食都有嚴格的規定，那么，在試驗期間的飲食護理中就要做到：①食材選擇：在進行試驗前，熟練掌握研究方案中對飲食的要求，如針對含黃酮類藥物制劑的藥代動力學研究，選擇食材前與本院營養科工作人員確認食譜中不含黃酮類食物，如：蘋果、洋蔥、茶、西蘭花、櫻桃、草莓、銀杏等飲品、食品、藥品[11]。選擇食材時在不違反試驗方案的前提下，盡量選擇符合受試者口味的食材。②食物溫度：在生物等效性試驗中提供的所有飲食除保證安全、衛生、新鮮等，應盡量保持溫熱的狀態，常用標準餐（或清淡餐）高脂餐中常見牛奶，在提供牛奶時提前將其用溫水溫熱，日常提供溫水飲用，避免冷飲刺激腸道。③烹飪方法 餐食在提供日常所需的營養物質、試驗要求的熱量（高脂餐后試驗中）以及不影響試驗藥物在體內的藥代動力學過程以外，還應考慮在組成上還應以易消化的新鮮食物為主，囑患者多吃煮、燉、蒸等易消化的食物，不吃油煎食物。比如蒸蛋，山藥燉排骨等軟爛的食物，可減少胃腸不適[12]；在餐食的體積上，可切成小塊的優質蛋白，雞肉豬肉等，避免部分志愿者進食困難；最后餐食應盡量烹調時要注意色、香、味俱佳，有利于刺激志愿者食欲[13]，充分考慮受試者的進餐感受。④交代注意事項：在進餐前交代進餐注意事項，一定反復強調試驗中所有周期攝入的營養和熱量保持一致，不攝取除此以外的飲食。

1.2.4.3 靜脈采血護理

在試驗過程中，密集采血環節是整個試驗中非常重要的環節，但在采血的過程中很多受試者會因為各種原因導致不適或采血超窗。那么，研究護士在采血前就要做到以下幾點：①宣教到位：在入住當天，先向受試者講解采血過程，讓其在心理上接受采血的事實，只有取得受試者的信任，才能讓其按要求配合操作；②做好血管標記：采血前夜，各組研究護士主動探望本組受試者，仔細評估受試者外周血管情況，有計劃的選擇穿刺部位，并對靜脈條件好的血管進行標記，并告知受試者標記的目的及重要性；③創造舒適環境：生物等效性試驗大部分人是健康人，在管理上不同于普通病房，在標準化的基礎上突出人性化、多樣化，首先創建一個舒適放松的采血環境，播放舒緩愉悅的輕音樂，和受試者輕松的聊天等，使受試者盡量處于一種放松的狀態，因為放松的狀態有助于患者對疼痛的敏感度，減輕患者抽血過程中的緊張情緒，減少患者抽血的不良反應[14]，其次采血室的溫濕度保持適宜；④提供溫馨服務：囑咐受試者穿好衣服、襪子等做好保暖，防止感冒等不良事件的發生。還可在受試者手部下及腹部使用保溫的熱水袋，可避免受試者受涼血管收縮，影響采血。對于出汗多的受試者及時用干毛巾擦汗，必要時更換病號服，采血中多與之溝通并給予關懷。因為恐懼而不斷緊張、不斷加壓，從而導致精神集中在針刺的部位，疼痛感會更劇烈?；颊呔窬o張、機體痛苦到達一定程度后會出現暈針的現象[15]；⑤熟練的技術操作：由于采血次數較多，因此多選擇采用靜脈留置針進行采血，要求研究護士熟練掌握靜脈針采血操作，盡量做到一針見血，減少穿刺的次數；可在穿刺及采血時，一邊詢問生活、學習等情況，有意識的轉移其注意力，以利于緩解穿刺的疼痛感，情緒穩定者比情緒緊張者的痛閾平均高26%，而且有些疼痛可以轉移注意力來減輕[15]，充分固定采血針，防止在志愿者活動時將針管堵塞；反復交代留置針的注意事項，如出現紅、腫、熱、痛及時報告。

按方案要求采血是臨床試驗中的關鍵步驟，而采血成功一方面依靠志愿者的充分理解和配合是成功的前提，另一方面依靠護理人員熟練的采血操作。所以需要結合心理護理取得志愿者的理解和支持，前期需要結合具體的試驗方案對采血的護理人員進行充分的培訓。

1.2.4.4 用藥護理

每個項目的試驗藥物都有所不同，因此其試驗方案及藥物不良反應也有所不同，針對每個試驗方案制定其用藥護理十分重要。①充分評估藥物不良反應：要做出針對每個試驗藥物的常見不良反應的預防性護理，首先要充分了解與試驗藥物相關的不良反應，從參考試驗方案、參比制劑的說明書以及查閱藥品相關文獻報道中了解。在充分掌握藥物可造成的不良反應后，準備相應的搶救藥物，制定應急預案，為最小化風險制定管控措施[16]。如早餐前飲用適量溫水，能夠增加血容量，但飲水的量和溫度有要求及意義，餐前飲用300mL左右的水，可以使血漿里的某些激素水平升高，從而有利于維持血壓的穩定[17]；②應急預案：加強學習，定期演練，提高對研究醫生、研究護士及其他工作人員的緊急處置能力[18]。對一些可能發生的嚴重不良事件，如過敏性休克，要積極的配合醫生做好搶救預案和演練。其次生物等效性試驗中一般納入健康志愿者參與試驗，排除標準中有過敏史，暈針暈血史等，但不排除有未發現的存在。所以在試驗前需要做好相應的救治方案并通過演練掌握，還需要在試驗過程中密切觀察志愿者的癥狀體征，全程監護。

1.3 統計學方法

數據采用百分比構成描述，用SPSS 26.0進行統計分析，行χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 2項生物等效性試驗各2周56例受試者中，23例受試者發生40次不良事件，不良事件發生率為41.07%，不良事件與研究藥物關系肯定無關6例（15.00%），可能無關17例（42.50%），可能有關16例（40.00%），很可能有關1例（2.50%），肯定有關0例（0.00%），具體情況見表1～2。

表1 對照組實施常規護理不良事件匯總 (n,%)

表2 對照組實施常規護理不良事件分類

2.22項生物等效性試驗各2周52例受試者中，11例受試者發生12次不良事件，不良事件發生率為21.15%，不良事件與研究藥物關系肯定無關3例（25.00%），可能無關8例（66.67%），可能有關1例（8.33%），很可能有關0例（0.00%），肯定有關0例（0.00%），具體情況見表3～4。

表3 試驗組實施預防性護理不良事件匯總 (n,%)

表4 試驗組實施預防性護理不良事件分類

2.3 試驗組與對照組受試者兩組不良事件發生情況的匯總，見表5，由表5可見，在試驗組實施預防性護理的受試者較對照組發生不良事件少，兩組比較差異有統計學意義（0.01＜P＜0.05）；實施預防性護理可提高受試者的依從性，從而提高試驗質量，減少不良事件的發生。

表5 對照組與試驗組受試者不良事件發生率比較(n,%)

2.4 兩組受試者發生不良事件與藥物的關系比較

由表6可見2組受試者108受試者發生不良事件52例，其中肯定有關為0例（0.00%），很可能有關為1例（1.92%），可能有關為17例（32.70%），試驗方案規定“將肯定有關”“很可能有關”“可能有關”均列為藥物不良事件，本研究“藥物不良事件”占34.62%，可能無關為25例（48.07%），肯定無關為9例（17.30%），藥物本身是常見的不良事件風險要素，但是試驗過程中的其他風險因素同樣不可忽視。

表6 對照組與試驗組發生不良事件與藥物的關系比較（例）

3 討論

本研究試驗組受試者通過實施預防性護理干預后，受試者的不良事件發生率下降，絕大多數與分析原因如下：（1）試驗過程中重視對受試者的心理護理，拉近了受試者與研究護士的距離，消除了陌生感，提高了受試者的依從性，進而提高試驗質量；（2）在飲食選擇上既符合方案要求，又適宜受試者口味的飲食，讓他們在試驗期間住得舒心，吃得放心；（3）采血過程中護士的熟練操作、各種體貼入微的細節護理使受試者身心放松，配合度提高；（4）針對藥物特性制定針對性風險預案并演練，使每個環節都能緊緊相扣，讓受試者安心進行試驗，沒有顧慮。因本研究對照組與試驗組受試者相差4例，存在一定誤差，在以后的試驗中有待進一步研究。本護理干預，護士更加注重以志愿者為中心，除了從試驗方案要求受試者外，還更加關注受試者整個試驗過程中的心理護理、飲食護理、靜脈采血護理、用藥護理，這些預防性護理干預可有效的減少不良事件的發生，減輕其嚴重程度，有效的保護志愿者的健康[19]。

生物等效性試驗有其特殊性，志愿者一般為健康人群，需要護理人員轉變在普通病房的護理觀念和護理模式，需要不斷探索出適用于生物等效性試驗的獨特而有效的護理，可以借鑒新型臨床護理模式，即以人為本的護理模式，使護理更具有針對性、全面性、細致性以及連續性，同時能夠拉進醫護人員和受試者的距離，提升受試者對試驗的滿意度，研究表明，導致的不良事件藥物臨床試驗中引入風險管理理論可有效減少風險的發生，最大化地降低損失[18-19]。通過有效的預防性護理可在臨床試驗中建立護理人員良好形象，并堅持不懈的進行臨床試驗的宣傳工作，消除廣大志愿者的對藥物試驗的負面心理情緒，提高社會群眾對臨床生物等效性試驗的認知程度和滿意度，能促進我國臨床生物等效性試驗的持續發展。