乳腺癌TAC 新輔助化療與相關不良預后因素的關系分析△

龐鈺文，相龍全，文益楊

濟寧市第一人民醫院病理科，山東 濟寧 272000

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，是中國女性45歲之前病死率最高的惡性腫瘤[1]。新輔助化療已經成為乳腺癌臨床治療的重要方案，研究證實，新輔助化療能夠提高早期乳腺癌的保乳率，如果不考慮遠處轉移，其安全性和總體生存率與術后化療并無顯著差異[2]。新輔助化療的優勢在于能夠有效縮小腫瘤體積，給原本不可手術的乳腺癌患者提供手術機會，還能增加保乳手術的可行性，此外，能夠盡早進行化療效果評估，指導臨床用藥和預后評估[3]。病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）被廣泛應用于新輔助化療的效果評價[4]。相比部分緩解和未緩解的乳腺癌患者，獲得pCR的患者有更好的預后。國內臨床新輔助化療適應證的界定和化療方案還存在非常大的爭議，目前臨床多采用以紫杉類和蒽環類藥物為主的化療方案，特別是基層醫院，由于多種因素限制，紫杉醇+環磷酰胺+吡柔比星（TAC）方案依然是基層醫院乳腺癌新輔助化療的主要方案[5]。然而，TAC方案只能使最多40%的乳腺癌患者獲得pCR，原因可能在于乳腺癌的異質性和藥物敏感性[6]。更讓人擔心的是，對于無法獲得pCR的新輔助化療患者，由于手術時間被推遲、新輔助化療效果不顯著或無效果，可能出現腫瘤反應性生長，甚至出現淋巴結轉移或遠處轉移[7]。本研究通過對1561例乳腺癌患者的病歷資料進行回顧性分析，探討新輔助化療與淋巴結轉移、殘余脈管內腫瘤及腫瘤結節之間的關系，以期為乳腺癌新輔助化療療效評估提供一定的研究數據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月至2020年12月濟寧市第一人民醫院收治的乳腺癌患者的病歷資料。納入標準：在濟寧市第一人民醫院進行乳腺擴大切除術并行淋巴結清掃術或乳腺癌根治術；除TAC新輔助化療方案外未使用其他放化療方案。排除標準：只進行乳腺擴大切除術并未送檢淋巴結；行乳腺擴大切除術后病理診斷為良性腫瘤或來源于乳腺外的惡性腫瘤。根據納入、排除標準，本研究共納入1561例乳腺癌患者，其中，男性4例，女性1557例；中位年齡50歲；180例患者接受了2～4個周期（3周為一個周期）的術前TAC方案新輔助化療；組織學分型[8]：浸潤性導管癌（浸潤性乳腺癌，非特殊類型）1166例，浸潤性小葉癌59例，伴髓樣特征的浸潤性癌29例，伴大汗腺特征的浸潤性癌79例，微乳頭樣癌87例（其余141例包括導管內癌、黏液癌、微浸潤癌及導管內乳頭狀癌等，其中13例進行了新輔助化療）。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 療效評價

所有組織切片均經蘇木精-伊紅染色（hematoxylin-eosin staining，HE），由兩名有經驗的病理科醫師采用雙盲法重新閱片。新輔助化療后病理分級使用Miller-Payne分級標準[9]，Miller-Payne分級將新輔助化療前粗針穿刺標本與新輔助化療后手術切除標本進行對比，針對新輔助化療后殘余腫瘤的細胞豐富程度進行評估，共分為5級。1級（G1）：浸潤癌細胞無改變或僅個別腫瘤細胞發生改變，腫瘤細胞數量總體未減少；2級（G2）：浸潤癌細胞輕度減少，腫瘤細胞減少＜30%；3級（G3）：浸潤癌細胞減少30%～90%；4級（G4）：浸潤癌細胞減少＞90%，僅殘存散在的小簇狀腫瘤細胞或單個腫瘤細胞；5級（G5）：原腫瘤瘤床部位已無浸潤癌細胞，但可存在導管原位癌。結合新輔助化療后組織病理學形態與Miller-Payne分級標準，將所有患者分為輕度緩解（G1和G2）、部分緩解（G3和G4）以及 pCR（G5）。

1.3 統計學分析

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、Fisher確切概率法，以P＜0.01為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新輔助化療、未達pCR、直接手術乳腺癌患者淋巴結轉移、殘余脈管內腫瘤和腫瘤結節發生情況的比較

本研究中新輔助化療患者180例，包含浸潤性導管癌153例，浸潤性小葉癌3例，微乳頭樣癌11例，其余類型13例。達到pCR的患者僅占8.33%（15/180），其中3例患者出現了同側腋窩淋巴結轉移，所有pCR病例均未出現鎖骨上淋巴結轉移、殘余脈管內腫瘤以及腫瘤結節。

接受新輔助化療的患者同側腋窩淋巴結轉移率、鎖骨上淋巴結轉移率、殘余脈管內腫瘤發生率、腫瘤結節發生率均高于直接手術患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。新輔助化療后未緩解及部分緩解（未達pCR）的患者共165例，其中同側腋窩淋巴結轉移率為82.42%（136/165），鎖骨上淋巴結轉移率為16.97%（28/165），23.64%（39/165）的患者查見殘余脈管內腫瘤，13.94%（23/165）的患者查見腫瘤結節。接受新輔助化療后未達pCR的患者同側腋窩淋巴結轉移率、鎖骨上淋巴結轉移率、殘余脈管內腫瘤發生率和腫瘤結節發生率均高于直接手術患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 新輔助化療、未達pCR、直接手術乳腺癌患者淋巴結轉移、殘余脈管內腫瘤、腫瘤結節發生情況的比較

2.2 不同緩解程度乳腺癌患者淋巴結轉移、殘余脈管內腫瘤和腫瘤結節發生情況的比較

輕度緩解和部分緩解患者同側腋窩淋巴結轉移率、鎖骨上淋巴結轉移率、殘余脈管內腫瘤和腫瘤結節發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.01）；輕度緩解和部分緩解患者同側腋窩淋巴結轉移率和殘余脈管內腫瘤發生率均高于pCR患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 不同緩解程度乳腺癌患者淋巴結轉移、殘余脈管內腫瘤、腫瘤結節發生情況的比較

2.3 不同組織學分型乳腺癌患者淋巴結轉移、殘余脈管內腫瘤和腫瘤結節發生情況的比較

本研究180例新輔助化療患者大多數組織學分型為浸潤性導管癌和微乳頭樣癌。接受新輔助化療后，11例浸潤性導管癌（11/153，7.19%）、1例微乳頭樣癌（1/11，9.09%）患者達到pCR。未達pCR的浸潤性導管癌患者同側腋窩淋巴結轉移率、鎖骨上淋巴結轉移率、殘余脈管內腫瘤發生率以及腫瘤結節發生率均高于直接手術患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。未達pCR的微乳頭樣癌患者同側腋窩淋巴結轉移率高于直接手術患者，差異有統計學意義（P＜0.01）；但鎖骨上淋巴結轉移率、殘余脈管內腫瘤發生率以及腫瘤結節發生率與直接手術患者比較，差異均無統計學意義（P＞0.01）。（表3）

表3 浸潤性導管癌和微乳頭樣癌未達pCR患者和直接手術患者淋巴結轉移、殘余脈管內腫瘤、腫瘤結節發生情況的比較

3 討論

雖然乳腺癌新輔助化療臨床試驗不斷進展，但新輔助化療適應證的界定和化療方案依然存在非常大的爭論。紫杉醇、環磷酰胺和吡柔比星組成的經典TAC方案應用廣泛，特別是推薦作為三陰性乳腺癌和Luminal型乳腺癌的初始治療方案[10-11]。另外，在各文獻和臨床試驗中，有關pCR的定義并不統一，主要差異在于是否評估淋巴結以及是否允許存在導管原位癌成分，本研究中定義pCR只針對原發灶、允許存在導管原位癌，從而進一步評價同側腋窩淋巴結轉移率、鎖骨上淋巴結轉移率、殘余脈管內腫瘤發生率以及腫瘤結節發生率[11]。

本研究中共納入新輔助化療患者180例，組織學分型為浸潤性導管癌及微乳頭樣癌等，達到pCR的患者僅占8.33%，其中3例出現了同側腋窩淋巴結轉移，pCR所有病例均未出現鎖骨上淋巴結轉移、殘余脈管內腫瘤以及腫瘤結節；新輔助化療后未緩解及部分緩解的患者（未達到pCR）共165例，超過90%，其中82.42%出現同側腋窩淋巴結轉移，16.97%出現鎖骨上淋巴結轉移，23.64%查見殘余脈管內腫瘤，13.94%查見腫瘤結節，均高于直接手術患者，結果表明，TAC新輔助化療后，未達pCR的患者同側腋窩淋巴結轉移率、鎖骨上淋巴結轉移率、殘余脈管內腫瘤發生率和腫瘤結節發生率均顯著升高。

分析原因可能主要歸結于以下3點。首先，未進行新輔助化療的乳腺癌患者腫瘤大于2 cm（T2～4期）占比 46.92%，腫瘤大于 5 cm（T3～4期）占比（4.56%）；而新輔助化療后腫瘤仍大于2 cm占比75.56%，腫瘤仍大于5 cm（T3～4期）占比22.78%，均顯著高于直接手術的患者，表明無論新輔助化療是否有效，大部分接受新輔助化療的患者原發腫瘤最大徑可能大于直接手術的患者，這一部分患者可能在接受新輔助化療之前就已經出現了同側腋窩淋巴結轉移，甚至已經出現了鎖骨上淋巴結轉移、殘余脈管內腫瘤或腫瘤結節。另外，由于新輔助化療的適應證并無絕對清晰的界定，部分原本不適合新輔助化療的患者依然接受了新輔助化療，導致目前大多數基層醫院新輔助化療的回顧性研究數據發生偏倚。第二，手術時機的推遲和新輔助化療效果不佳（未及時更改方案），可能使腫瘤細胞有足夠的時間發生增殖和轉移。另外，也是最令人擔憂的，TAC方案可能在一定程度上增加腫瘤轉移的風險。研究表明，紫杉類藥物能夠通過提高肺泡上皮細胞血管內皮生長因子受體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）的表達來改變腫瘤細胞的黏附能力，進而促進腫瘤細胞轉移[12]。紫杉醇和多柔比星都能增強血管周圍具有免疫球蛋白和表皮細胞生長因子同源結構域的酪氨酸激酶2（tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains 2，TIE2）巨噬細胞的內滲能力，促進原發性乳腺癌細胞轉移[13]。另外，Karagiannis等[14]的研究發現，新輔助化療TAC方案能夠增加腫瘤轉移微環境（tumor microenvironment of metastasis，TMEM）的密度和活性，并能促進肌動蛋白調節蛋白Mena的表達，從而促進腫瘤的遠處轉移，提示乳腺癌新輔助化療后殘留腫瘤有高轉移風險。Keklikoglou等[7]的研究結果顯示，新輔助化療可以增強腫瘤細胞囊泡分泌，這些囊泡在血液循環內富集，可引起腫瘤的種植和遠處轉移。本研究結果也表明，未達pCR的患者同側腋窩淋巴結轉移率、鎖骨上淋巴結轉移率、殘余脈管內腫瘤發生率和腫瘤結節發生率均高于pCR和直接手術患者，提示新輔助化療可能促進乳腺癌轉移，尤其新輔助化療效果不佳的患者，可能增加潛在的轉移風險。

腫瘤結節是指在腋窩脂肪組織中發現的無殘留淋巴結組織的不規則離散腫塊，最初被關注是在結直腸癌患者中，最新結直腸癌分期中將腫瘤結節作為獨立的預后影響因素。同樣的，在乳腺癌、透明細胞腎細胞癌、胃癌和頭頸部癌中，也發現了腫瘤結節的存在[15]。腫瘤結節形成的機制和意義仍不明確，有研究認為腫瘤結節的發生是腫瘤細胞隨淋巴管、血管或神經間隙不斷增殖的結果。有研究表明，淋巴結內的腫瘤細胞增生并占據淋巴結，從而破壞淋巴結原有的結構，形成腫瘤結節[15-16]。乳腺癌腫瘤結節目前處于淋巴結轉移和原發灶轉移的灰區，其臨床及預后意義尚未明確。本研究結果表明，接受新輔助化療的患者腫瘤結節發生率高于直接手術患者，而這部分患者大多未達到pCR，可能是由于新輔助化療推遲了手術時機，腫瘤細胞繼續增殖，也不排除TAC方案可能促進了腫瘤細胞的增殖和轉移。

另外，與其他組織學類型相比，微乳頭樣癌更容易出現同側腋窩淋巴結轉移，表現出微乳頭樣癌的親淋巴結性和親脈管性，與之前的研究結果一致，但由于病例數量較少，微乳頭樣癌患者腫瘤結節發生率與其他組織學分型差異并不明顯。盡管微乳頭樣癌更容易出現淋巴結受累，從而影響腫瘤的N分期，提示預后不良，但研究表明，微乳頭樣癌患者的5年總生存率與浸潤性導管癌患者相當，具體的機制尚不明確[17-18]。

本研究組將在以后的研究中擴大樣本量進一步探究乳腺癌新輔助化療與同側腋窩淋巴結轉移、鎖骨上淋巴結轉移、殘余脈管內腫瘤和腫瘤結節的關系，以期為國內乳腺癌新輔助治療的臨床實踐提供一定的參考依據。