血清補體C3、C4及甲胎蛋白水平與肝癌經導管動脈栓塞化療患者療效及預后的關系

余秉賢，冉紹云，王仕海，王峰

鄭州市第一人民醫院醫學檢驗科，鄭州 450000

近年來原發性肝癌發病率不斷升高，是全球范圍內重要的腫瘤相關死亡原因[1-2]。由于肝癌起病較為隱匿，多數患者就診時已進展至中晚期，錯失了最佳的手術時機，且部分患者接受初次手術后會再次復發，不符合再次手術的適應證[3]。經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是晚期肝癌的主要治療方法，也是目前公認有效的非手術治療方法[4]。TACE雖然具有抗腫瘤作用，不能完全殺傷腫瘤細胞，因此尋找有效評估TACE療效的方法十分關鍵。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是目前診斷肝癌的腫瘤標志物，具有較高的特異度，有研究顯示，AFP可參與肝癌發生發展過程，且與患者的術后復發有關[5]。血清補體C3、C4是與免疫相關并具有酶活性的球蛋白，對肝癌的診斷也有一定的特異度[6]。因此，本研究探討血清補體C3、C4及AFP在肝癌TACE治療前后的變化及意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月鄭州市第一人民醫院收治的肝癌介入治療患者。納入標準：①符合原發性肝癌診斷標準[7]；②首次接受TACE手術治療；③年齡＞18歲；④既往未接受抗腫瘤治療。排除標準：①合并嚴重器官功能障礙；②合并其他原發惡性腫瘤；③合并免疫系統疾病；④妊娠期、哺乳期女性。依據納入和排除標準，本研究共納入112例肝癌介入治療患者，其中男71例，女41例；年齡 42～78歲，平均（59.16±9.31）歲；肝功能Child-Pugh分級：A級61例，B級49例，C級2例；巴塞羅那肝癌臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期14例，Ⅲ期51例，Ⅳ期47例。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者均接受TACE治療，由同一組醫師進行手術。采用Seldinger技術經皮股動脈穿刺，插管至肝動脈行肝動脈造影，確定肝內病灶供血動脈、病灶大小及數目、門靜脈癌栓情況等。然后選用兩種藥物行TACE治療，使用超液化碘油5～20 ml混懸乳劑進行緩慢栓塞，栓塞程度根據腫瘤大小和血流速度而定。患者均接受2次或以上的TACE治療，間隔時間根據腫瘤進展及患者耐受情況而定。

1.3 觀察指標和評價標準

①術前、術后1周、術后1個月，抽取患者的外周靜脈血，采用化學發光法檢測患者的AFP水平，采用免疫散射比濁法檢測血清補體C3、C4水平。②術后1個月，所有患者均行增強CT檢查，參照實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECISE）[8]評估 TACE手術療效：完全緩解，所有靶病灶基本消失，維持4周以上；部分緩解，所有靶病灶半徑總和與基線相比減少≥30%；疾病穩定，所有靶病灶半徑總和減少＜30%或增加＜20%；疾病進展，靶病灶半徑總和增加≥20%或出現新病灶。③所有TACE手術患者均隨訪至術后1年，術后1個月隨訪1次，此后每2～3個月復查1次，隨訪方式以門診復診、電話隨訪為主，分析各指標與患者TACE手術效果、術后1年生存率的關系。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對所有數據進行統計分析，正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；偏態分布計量資料以中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示，多組間比較采用Kruskal-Walls H檢驗，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；相關性分析采用Spearman相關分析法；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），評估補體C3、C4及AFP對肝癌患者TACE療效的預測價值；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清補體C3、C4及AFP 水平的比較

術前、術后1周、術后1個月，肝癌TACE患者血清補體C3、C4及AFP水平組間、組內及交互比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；術后1周，肝癌TACE患者血清AFP水平低于本組術前，差異有統計學意義（P＜0.05）；術后1個月，肝癌TACE患者血清補體C3、C4水平均高于本組術前及術后1周時，AFP水平均低于本組術前及術后1周時，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 不同時間肝癌TACE患者血清補體C3、C4及AFP水平的比較（n=112）

2.2 TACE 療效的比較

112例肝癌患者均順利完成TACE手術，術后1個月，完全緩解9例，部分緩解27例，疾病穩定58例，疾病進展18例，TACE治療肝癌的總有效率為32.14%（36/112）。肝功能分級與臨床分期越高，肝癌患者TACE手術的療效越差，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 不同臨床分期、肝功能分級肝癌患者TACE手術的療效[n（%）]

2.3 不同TACE 療效肝癌患者血清補體C3、C4及AFP 水平的比較

依據TACE療效將112例肝癌患者中完全緩解+部分緩解患者作為有效組（n=36），疾病穩定+疾病進展患者作為無效組（n=76）。術前，有效組與無效組患者血清補體C3、C4及AFP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；術后1個月，有效組患者血清補體C3、C4水平均高于無效組，AFP水平低于無效組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表 3）

表3 不同手術療效TACE患者補體C3、C4及AFP水平的比較

2.4 補體C3、C4及AFP水平與TACE療效及預后的相關性

Spearman相關性分析顯示，補體C3、C4與TACE療效均呈正相關（r=0.473、0.447，P＜0.05），AFP與TACE療效呈負相關（r=-0.629，P＜0.05）。112例肝癌TACE患者術后1年生存率為33.04%（37/112），補體C3、C4與肝癌TACE患者術后1年生存情況均呈正相關（r=0.343、0.360，P＜0.05），AFP與肝癌TACE患者術后1年生存情況呈負相關（r=-0.410，P＜0.05）。

2.5 補體C3、C4及AFP 水平對肝癌患者TACE療效的預測價值

補體C3、C4及AFP預測肝癌患者TACE療效的AUC分別為0.694、0.680、0.682，其中以補體C3的AUC最大。（表4、圖1）

圖1 補體C3、C4及AFP 預測肝癌患者TACE療效的ROC曲線

表4 補體C3、C4及AFP水平對肝癌患者TACE療效的預測價值

3 討論

研究發現，TACE術后患者總生存期明顯延長，但術中造成的缺氧微環境可能會促進腫瘤細胞生長、新生血管生成、基質降解相關生物活性物質發生改變等，可導致腫瘤復發、轉移，影響患者的預后[9]。TACE術后準確評估療效不僅有利于醫師制訂后續治療方案，對早期預測復發轉移也有利。目前TACE手術療效評估主要以影像學檢查為主，超聲造影能準確評估肝癌TACE術后是否有殘存/復發病灶，臨床應用廣泛[10]。肝癌起病隱匿，影像學檢查確診時，患者多已進展至晚期。血清實驗室檢測方便快捷，能在一定程度上預測患者的療效和復發傾向。羅羽歐等[11]的研究顯示，TACE術后復發患者血清AFP水平明顯高于未復發患者，AFP是預測TACE術后1年復發的有效指標。樂琪等[12]的研究則顯示，肝癌術后高AFP水平患者復發風險是低AFP患者的1.722倍。因此，AFP可能是評估TACE手術療效和預后的有效指標。近年來，腫瘤發生轉移與機體免疫功能的關系逐漸被闡明，陳明等[13]的研究發現，早期肝癌患者術后細胞免疫功能與術后復發有關。但目前探討與肝癌密切相關的血清補體在TACE手術療效與預后中應用價值的研究較少，故本研究探討血清補體C3、C4及AFP在肝癌患者介入治療前后變化及意義。

本研究結果顯示，肝癌TACE術后患者AFP水平呈持續下降趨勢，表明TACE能有效控制腫瘤病灶，殺滅腫瘤細胞，控制肝癌病情進展，與李少華等[14]的研究結果一致。但也有研究顯示，肝癌TACE術后患者AFP水平呈先上升后下降趨勢[15]，推測與TACE手術應激和對肝功能的損傷有關。同時，不同研究選取術后血清指標觀察時間點不同，本研究初次檢測為術后1周時，能有效規避TACE手術的應激效應。補體系統是機體內天然免疫的重要部分，機體內的免疫調節及炎癥反應均與補體系統有關，其中血清補體C3、C4是由肝細胞合成的[16]。本研究結果顯示，TACE術后患者血清補體C3、C4水平均明顯升高，提示TACE手術殺滅了肝癌病灶和腫瘤細胞，也有利于解除惡性腫瘤的免疫抑制，改善機體免疫功能。TACE治療中化療藥物局部發揮作用，直接殺死腫瘤細胞及栓塞腫瘤供血動脈，導致腫瘤細胞缺血壞死、體積縮小，機體腫瘤負荷明顯下降，故病灶釋放的免疫抑制因子隨之減少，免疫功能得以改善[17]。

本研究結果顯示，肝癌患者接受TACE治療的總有效率為32.14%，略低于相關研究[18]。可能原因是本研究中納入研究對象以中晚期肝癌患者為主，且該結果多為1次TACE手術結果。本研究結果顯示，臨床分期和肝功能與TACE的療效有關，早期和肝功能較好者的術后療效明顯更優。本研究結果也顯示，TACE治療有效患者的AFP水平低于無效者。AFP主要由肝癌細胞產生，而腫瘤細胞增殖與病灶血供相關，TACE經肝動脈局部灌注化療藥物和栓塞，不僅能對病灶產生化學性損傷，還會阻斷肝癌細胞氧氣和營養物質的供給[19]。故TACE術后高AFP水平考慮與化療效果不佳、腫瘤病灶阻塞效果有限相關，其影響了TACE手術療效。相關分析顯示，AFP水平與TACE療效呈負相關，與沈迪等[19]的研究結果一致。腫瘤發生發展、復發轉移均與免疫逃逸相關，故血清補體C3、C4與TACE手術療效存在關聯。本研究結果顯示，TACE治療有效患者的血清補體C3、C4水平均高于無效者。這可能是因為TACE術后低免疫功能患者可能存在腫瘤病灶栓塞不良，手術未能有效解除機體腫瘤負荷；TACE術后低免疫功能者不利于恢復機體對惡性腫瘤細胞的監控作用，只能依靠天然免疫和獲得性免疫識別、殺傷體內殘存腫瘤細胞，提高了患者的術后復發轉移風險[20]。同時，補體C3、C4及AFP均能在一定程度上預測肝癌患者TACE的療效，其中補體C3的預測價值最高。本研究結果還顯示，補體C3、C4水平與TACE患者術后1年生存情況呈正相關，AFP水平與TACE患者術后1年生存情況呈負相關，提示上述指標變化也能在一定程度上預測TACE患者的預后。

綜上所述，肝癌患者接受TACE治療后，血清補體C3、C4水平升高，AFP水平降低，補體C3、C4及AFP水平變化與肝癌TACE療效及患者的預后有關。