基于SEER數據庫分析手術在Ⅳ期膽囊癌治療中的作用

龔奇，周金，楊雄，宋啟斌，陳露露，李祥攀

（武漢大學人民醫院 腫瘤中心，湖北 武漢，430060）

膽囊癌（gallbladder cancer，GBC）是指發生于膽囊（包括膽囊底部、體部、頸部以及膽囊管）的惡性腫瘤，其發病率較低，在我國占同期膽道疾病的0.4%～3.8%[1]，但它是膽道系統最常見的惡性腫瘤類型[2-3]。目前，膽囊癌患者5年總體生存率僅為5%[1，3]，治療方法主要是手術治療，根治性切除手術是根治膽囊癌的唯一方法[4-6]。在美國，對于腫瘤局限于膽囊的Ⅰ期患者，5年生存率為60%，但這僅適用于五分之一在癌癥轉移前確診的病例，對于癌細胞已經擴散到附近淋巴結的患者，5年生存率為25%，而對于有遠處轉移的患者，5年生存率低于2%[3，7]。對于Ⅳ期膽囊癌而言，若合并遠處轉移則已無根治性手術機會，若無遠處轉移是否應該進行根治性手術也尚存在爭議[8-9]。其他手術方式（如姑息性手術）是否能改善Ⅳ期膽囊癌患者預后也不明確。鑒于目前手術在Ⅳ期膽囊癌中的作用尚待明確，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南未做出具體推薦，本研究基于美國國立癌癥研究院：監測，流行病學，和最終結果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數據庫對Ⅳ期膽囊癌（2010 AJCC第7版）患者的資料進行傾向性得分匹配（propensity score matching，PSM）分析，探究手術對Ⅳ期膽囊癌患者預后的影響。

1 資料和方法

1.1 數據來源及篩選

通過利用美國癌癥研究所的SEER數據庫的官方軟件SEER*stat軟件（8.3.5 版本）獲得相關數據。將1973年1月1日至2015年12月31日間明確診斷膽囊癌的患者信息進行篩選。納入標準：（1）經AJCC第7版分期確診為Ⅳ期膽囊癌；（2）預后信息及AJCC第7版分期信息完整；（3）確診時間為2010—2015年。排除標準：（1）種族信息未知；（2）手術信息不明。具體篩選過程及標準見圖1，最終得到4 627例符合標準的Ⅳ期膽囊癌患者數據，包括年齡、種族、性別、原發灶部位、腫瘤分級、T分期、N分期、M分期、放療、化療、手術、婚姻狀況、生存期和生存狀態。

圖1 Ⅳ期膽囊癌患者篩選流程圖

1.2 統計學分析

應用SPSS26.0統計軟件進行數據分析。采用χ2檢驗統計人口統計學特征，1∶1 PSM消除手術組和非手術組的偏差，卡鉗值設定為0.02；生存分析采用Kaplan-Meier法，并用Log-rank檢驗對其進行統計學驗證；采用Cox比例風險模型計算風險比（HR）和95%可信區間（95%CI）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入病例資料基本臨床特征

本研究共納入4 627例Ⅳ期膽囊癌患者信息。其中未手術組3 535例（76.4%），手術組1 092例（23.6%）。PSM前后研究對象人口統計學特征見表1。PSM前手術組和未手術組年齡、性別、原發灶部位、腫瘤分級、T分期、N分期、M分期、放療、化療、婚姻狀況均有統計學差異（均P＜0.05）。經PSM后，手術組和未手術組各納入672 例，兩組患者基線特征差異明顯縮小，更具有可比性。

表1 PSM前后手術組和未手術組基本臨床特征比較[例（%）]

續表1

2.2 影響Ⅳ期膽囊癌患者生存期的因素

Cox回歸分析顯示，年齡、原發灶部位、腫瘤分級、T分期、N分期、M分期、放療、化療、婚姻狀況、手術與患者的預后差異具有統計學意義。其中，原發灶部位為其他膽道的患者預后優于原發灶部位為膽囊的患者，腫瘤分級較低的患者預后優于分級較高的患者，無遠處轉移的患者預后優于有遠處轉移的患者，放療患者預后優于未放療及放療情況未知的患者，化療患者預后優于未化療及化療情況未知的患者，已婚患者預后優于從未結婚的患者，手術患者預后優于未手術患者。將上述指標納入多因素分析，結果顯示，原發灶部位、腫瘤分級、N分期、M分期、放療、化療、婚姻狀況、手術均為預后的獨立危險因素。詳見表2。

表2 Ⅳ期膽囊癌患者生存期的單因素和多因素分析

續表2

2.3 Ⅳ期膽囊癌患者的生存分析

手術對Ⅳ期膽囊癌患者生存結局影響顯著（圖2）：手術組中位（四分位間距）生存時間（median survival time，MST）長于未手術組[7（14）個月vs3（8）個月，P＜0.001]，手術組1年[31.6%vs16.3%，P＜0.001]、3年生存率[9.4%vs1.4%，P＜0.001]高于未手術組，差異均有統計學意義。

圖2 PSM后手術組和非手術組Ⅳ期膽囊癌患者Kaplan-Meier生存曲線

不同原發灶部位、M分期、放療情況、化療情況下手術與未手術患者中位生存時間和1、3年生存率詳見表3。不同亞組生存分析結果見圖3 至圖6，結果顯示手術均能改善Ⅳ期膽囊癌患者的預后。

表3 不同原發灶部位、M分期、放療情況、化療情況下手術對Ⅳ期膽囊癌患者生存預后的影響分析

圖3 不同原發灶部位情況下手術組和非手術組Ⅳ期膽囊癌患者Kaplan-Meier生存曲線

圖4 不同M分期情況下手術組和非手術組Ⅳ期膽囊癌患者Kaplan-Meier生存曲線

圖5 不同放療情況下手術組和非手術組Ⅳ期膽囊癌患者Kaplan-Meier生存曲線

圖6 不同化療情況下手術組和非手術組Ⅳ期膽囊癌患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

早期膽囊癌實施根治性切除手術可以取得較好的結果，但是早期膽囊癌往往是在由于膽囊炎或膽囊結石實施膽囊切除術時偶然發現，大多數膽囊癌患者發現時可能已是晚期[10-11]。因此，如何改善晚期膽囊癌患者的預后是膽囊癌治療研究的重點。

NCCN對于Ⅳ期膽囊癌患者的治療推薦是臨床研究、系統治療和最佳支持治療，一般以內科治療為主，并未明確局部治療方法，如手術、放療在該類患者治療中的地位[12]，但近年來，手術在Ⅳ期膽囊癌治療中的積極作用逐漸得到重視。Ercan等[13]認為根治性手術并不能改善IV期患者的預后。Mao等[14]認為手術和CT聯合使用可提高晚期GBC患者的生存率。梁剛等[15]與孟強勞等[16]也認為Ⅳ期膽囊癌患者可以考慮行根治性切除以改善患者預后。本研究通過大樣本的統計分析，明確手術可改善Ⅳ期膽囊癌患者的預后。

本研究顯示原發灶部位、腫瘤分級、N分期、M分期、放療、化療、婚姻狀況和手術是Ⅳ期膽囊癌患者預后的獨立風險因素。以往有研究顯示年齡為Ⅳ期膽囊癌患者生存預后的獨立風險因素[16-17]且年齡對膽囊癌預后的影響已獲得廣泛認同，但本研究不支持年齡（P=0.052）是Ⅳ期膽囊癌患者生存預后的獨立風險因素。原發灶部位可能影響膽囊癌的轉移情況而影響預后，如膽囊壁與肝臟毗鄰處無漿膜層覆蓋，因此該處原發灶極易經膽囊床直接侵犯肝實質[18]，Kondo等[19]認為淋巴結轉移、器官轉移、神經侵犯等都是膽囊癌切除術后的預后因素。需注意的是，本研究認為N分期而并非是T分期可作為膽囊癌的獨立預后危險因素，該結果與Birnbaum等[20]觀點一致，但與其他研究不同[21-22]。婚姻狀況在膽囊癌預后中可能存在一定生理和心理效應，目前對于這方面的具體研究還不多，期待后續有更多研究對相關機制進行具體解釋。

此外，本研究亞組分析顯示，不同原發灶部位、M分期、放療情況和化療情況的亞組均表現為手術組預后情況優于未手術組，且差異具有統計學意義。Nishio等[23]也認為遠處轉移并非膽囊癌手術禁忌證，伴遠處轉移患者也可從手術中獲益。放療與化療亞組相關結果與以往類似研究一致[24-25]，如今對于膽囊癌的治療也強調在綜合應用化療、放療等治療的基礎上聯合手術[26]。可見，即使Ⅳ期膽囊癌患者，整體預后極差，但手術仍是延長患者寶貴生命的重要方法。

綜合來說，本研究結果顯示手術組的預后要好于未手術組，之后的研究可以更深入探究不同手術方式對于Ⅳ期膽囊癌患者生存的影響，以及手術對于具體某種TNM分期膽囊癌患者生存的影響。目前膽囊癌的手術方式有姑息性手術、膽囊癌根治切除術、膽囊癌擴大根治術、單純膽囊切除術等。由于SEER數據庫并未提供具體手術方式的數據，故本研究難以比較不同手術方式對Ⅳ期膽囊癌患者生存的影響。也已經有研究指出Ⅳ期膽囊癌患者早期采用根治性切除術有利于改善患者的遠期預后，不過該研究病例數較少，更深入的研究還需要更多臨床數據的支持。

綜上所述，本研究基于SEER數據庫的回顧性分析，表明手術可以改善Ⅳ期膽囊癌患者的預后。但需要前瞻性、隨機對照研究進一步證實手術在Ⅳ期膽囊癌治療中的作用，包括手術方式、手術時機等。