胰腺癌伴肝臟寡轉移治療進展

金若棠，韓鑫，孫忠權，丁元，王偉林

（浙江大學醫學院附屬第二醫院，浙江 杭州 310009，1.肝膽胰外科，2.浙江省肝膽胰腫瘤精準診治研究重點實驗室）

胰腺癌是消化系統常見的惡性腫瘤，其起病隱匿、手術切除率低、總體預后極差，5 年總體生存率僅為10%[1]。在全球癌癥死亡率中排第7位[2]，且預計到2030 年，胰腺癌將成為僅次于肺癌的第2 大癌癥相關死亡原因[3]。目前，手術切除輔以全身化療是胰腺癌患者唯一能獲得長期生存機會的治療方案。但由于胰腺癌起病隱匿，只有15%～20%的患者有手術機會，約50%的患者確診時已合并遠處轉移，30%患者因為腫瘤局部進展失去手術機會[4]。轉移灶以肝臟轉移最常見[5]，且與不良的預后相關[6]。無論轉移灶的大小、數量，胰腺癌伴肝轉移都被認為是手術的禁忌證，且目前沒有任何指南推薦對轉移性胰腺癌行手術治療。對于轉移性胰腺癌（M1）患者，目前的一線化療方案是AG方案（吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇）和FOLFIRINOX方案（亞葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑），其中位總體生存時間（overall survival，OS）分別達到了8.5個月和11.1個月[7-8]。但與可手術切除的患者相比（R0手術切除患者中位OS可達22個月[9]），仍有較大差距。目前有研究發現，對于胰腺癌伴肝臟寡轉移的患者，手術切除原發灶及肝臟轉移灶可提高患者總體生存期[10]。

“寡轉移”一詞最早由Hellman和Weichselbaum于1995年提出，他們認為惡性腫瘤在純粹的局部病變和廣泛轉移的病變之間存在中間狀態即為寡轉移狀態，在此階段針對性的局部治療可能會使患者從中受益[11]。Damanakis團隊[12]認為寡轉移疾病的定義應該區別于“有限轉移”，除了轉移灶局限單個器官、數量有限，還應該包括生物學特征，他們回顧了128 例接受姑息性化療的Ⅳ期胰腺癌患者的預后數據，提出胰腺癌合并同時性肝臟寡轉移標準為：（1）轉移灶局限于肝臟且數目≤4個；（2）腫瘤標志物CA199＜1 000 U/mL；（3）腫瘤經一線化療方案治療后呈穩定或緩解狀態。符合該標準的患者（10例）中位OS明顯長于其他患者（118例）（19.4個月vs7.2個月，P=0.009）[12]。孫勇偉團隊利用外顯子組以及轉錄組測序技術對未經術前治療的配對胰腺癌原發灶和肝寡轉移灶手術切除標本進行了分子特征的解析，破譯了胰腺癌肝轉移灶與原發灶的異質性，證實了胰腺癌的轉移是一個多階段多步驟的過程，早期階段，胰腺癌細胞內中KRAS的突變，3p21.1拷貝數的刪失以及上皮細胞向間充質細胞轉化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）的激活促進了腫瘤細胞從原發灶的散播，定植肝臟后，播散的腫瘤細胞重獲上皮表型，同時其能量代謝得以重塑獲得更強的氧化磷酸化、磷酸戊糖通路及有氧糖酵解，這些都為腫瘤細胞的定植生長提供了必要的基礎。這種原發灶“高侵襲”、轉移灶“高增殖”的特性可能為臨床同期手術獲益提供理論基礎[13]。

目前，胰腺癌伴肝臟寡轉移的治療難點主要在于如何篩選手術獲益人群，以及對于不可手術切除的患者，其他局部治療措施（如射頻消融、立體定向放療、肝動脈灌注化療）能否為患者帶來臨床獲益。本文將圍繞手術切除及其他局部治療措施兩方面進行綜述，為胰腺癌伴肝臟寡轉移的治療方案提供參考。

1 手術治療

R0 切除是提高胰腺導管癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）生存率的決定因素之一[14]，目前已有報道對伴有肝臟寡轉移的胰腺癌行根治性手術的嘗試。Crippa等[15]對6 項研究共計204 例接受手術治療的胰腺癌伴肝轉移患者進行系統分析顯示，直接胰腺/肝臟切除術患者的中位OS為7.6～14.5個月，術前化療后再行手術治療患者的中位OS為34～56個月，表明手術切除對于肝寡轉移胰腺癌患者是安全的，術前化療聯合手術可提高患者的生存期。并且，他們認為直接手術并不能為患者提供顯著的生存獲益，患有肝臟寡轉移的胰腺癌患者應該接受初始化療。

1.1 胰腺癌同時性肝寡轉移的手術指征

胰腺癌同時性肝寡轉移患者的手術指征目前尚無統一定論。楊尹默等[16]回顧近年文獻，提出具有以下指征的患者有望從手術治療中獲益：（1）肝臟寡轉移，即轉移癌局限于肝臟，轉移癌負荷極低可通過手術完全切除；（2）經全身系統治療后，血清腫瘤標志物顯著下降、原發灶與轉移灶顯著縮小；（3）系統治療期間無新發病灶出現；（4）患者體能狀態良好可耐受手術。但是，對于臨床實踐，上述指征較寬泛，缺乏量化標準，例如轉移灶的具體大小、數目、術前放化療方案的選擇、化療周期、治療有效性的評價標準均尚不明確。目前，手術與否的決策仍主要基于術者的主觀評價及患者意愿[16]。

目前缺少關于淋巴結轉移情況的研究，患者的淋巴結轉移情況是否會影響手術治療的預后，尤其是遠處淋巴結轉移（如腹主動脈旁淋巴結）與患者的不良預后相關[17]。我們建議后續研究中可將淋巴結轉移情況納入，可根據區域淋巴結轉移和區域外（遠處）淋巴結轉移進行分層分析。

傅德良教授團隊認為：血清CA125 有助于判斷胰腺癌肝臟寡轉移患者的腫瘤轉移負荷，利于術前風險評估，CA125小于62 U/mL時，患者可從手術治療中獲益，CA125大于62 U/mL的患者，不推薦手術治療，術后CA125水平升高，常提示患者預后不良[18]。此外，大量研究發現，血小板與腫瘤生長、侵襲和轉移密切相關，王瑞濤教授團隊發現血小板容積（mean platelet volume，MPV）可預測胰腺癌同時性肝臟轉移患者的預后，且MPV升高與不良預后相關[19]。對于這些臨床指標是否應納入手術標準，仍需后續的臨床試驗證明。

虞先濬團隊正在開展一項轉化化療后同時切除原發腫瘤和肝轉移灶的多中心、前瞻性、隨機對照試驗，手術標準為：（1）東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0或1；（2）肝臟轉移灶≤3個；（3）轉化治療后達到疾病穩定（stable disease，SD）或部分緩解（partial response，PR）；（4）原發腫瘤及肝臟轉移灶可切除；（5）未發現新發轉移灶；（6）CA199下降＞50%且絕對值＜500 U/mL[20]。

1.2 胰腺癌同時性肝寡轉移的術前化療

Crippa等[15]認為術前化療的潛在優勢包括：（1）治療肝臟或其他部位的微轉移病灶；（2）原發灶和轉移灶可能縮小；（3）篩選不能從手術中獲益的侵襲性轉移癌患者。

對于術前化療方案的選擇，目前的一線化療方案為AG方案（吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇）和FOLFIRINOX方案（亞葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑），Simoni等[21]檢索2 087 例胰腺癌肝寡轉移患者的數據，發現接受手術的患者最常見（73%）的初始化療方案是FOLFIRINOX。有研究發現，FOLFIRINOX方案的客觀緩解率（objective response rate，ORR）可達30%，高于吉西他濱加白蛋白結合型紫杉醇（AG）的ORR（約20%）[22]。因此，FOLFIRINOX方案可能是術前化療的首選方案。但由于其毒性（3 至4 級不良事件發生率為75.9%），對于70 歲以上身體狀況不佳且東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態（performance status，PS）為2級以上的患者，或對FOLFIRINOX中使用的藥物有任何禁忌證的患者，可以選擇吉西他濱為基礎的化療方案[22]。

血清腫瘤標志物水平是評估術前系統治療的客觀指標，CA199在胰腺癌的系統治療療效評價中尤為重要。CA199 達到什么標準可以手術，目前暫無統一定論。Crippa團隊認為CA199 下降＞90%，可以考慮手術[23]，而Wright團隊則認為CA199下降＞50%和CA199下降＞90%的患者術后總體生存時間并無統計學差異[24]。

系統治療效果的影像學評價也缺乏統一的量化標準，目前主要使用實體瘤的療效評價標準（RECIST 1.1）。Frigerio等[25]認為僅在肝轉移完全緩解的患者中考慮手術切除，Crippa等[23]認為在轉移灶完全或大部分緩解的情況下進行切除，而Tanaka等[26]認為化療后轉移灶≤6 個，CT檢查腫瘤無進展，技術上可切除的患者即符合手術標準。楊尹默團隊認為：鑒于胰腺癌間質組織極為豐富的特殊性，目前廣泛采用的以腫瘤大小判斷放化療效果的實體瘤療效評價標準，不足以體現胰腺癌及其轉移灶的治療效果及其腫瘤生物學行為。近年來功能影像組學發展迅速，液體活組織檢查等新技術亦有助于療效評估并預測可切除性，但仍缺乏數據積累[16]。

綜上，我們認為，對于經系統治療后達到PR或CR，血清腫瘤標志物（CA199）下降＞50%的患者，可以認為術前化療有效，有望從手術治療中獲益。

1.3 胰腺癌同時性肝寡轉移的手術時機及手術方式

Truty教授團隊發現，術前行6 個周期以上的化療可改善患者預后[27]，楊尹默教授團隊建議術前系統治療后4～8周行手術，因化療后間隔時間較長易導致腫瘤局部纖維化，加大手術難度與風險[16]。

Hackert教授團隊研究提示：胰腺癌合并肝臟寡轉移同期或分期手術對患者預后無顯著影響[28]。楊尹默教授團隊認為，就目前有限的研究結果而言，胰腺癌合并同時性肝臟寡轉移提倡行同期肝轉移灶切除術，術前應審慎評估手術創傷及病人系統治療后對聯合臟器切除手術的耐受性；基于損傷控制原則，提倡行肝轉移灶局部切除術[16]。

然而，有研究顯示：高達12%的隱匿性肝轉移僅在剖腹探查時發現，這通常是由于術前影像識別＜5 mm的肝和腹膜轉移灶的能力有限[29]。對于術中偶然發現的肝轉移，是將肝轉移灶留在原位還是將預期的胰腺切除術與同步肝切除術一起進行，仍然存在爭議。楊尹默教授團隊認為：肝臟寡轉移灶也應爭取在術前診斷，給予系統治療。對于術中偶然發現的肝轉移灶，術中經仔細評價為寡轉移，有R0切除可能，患者術前狀態良好且肝功能可耐受手術，可嘗試同期手術治療，特別是對于胰體尾癌患者，手術創傷相對較小，更值得嘗試[16]。

1.4 胰腺癌異時性肝寡轉移的手術治療

Schwarz教授團隊揭示：胰腺癌術后發生肝臟寡轉移，轉移灶手術治療可提高生存時間，中位OS為36.8 個月，中位無復發生存時間為14.9 個月[30]。Nicola教授團隊研究發現，術后至發生肝轉移的時間可間接反映腫瘤生物學行為，與患者預后水平密切相關，間隔時間越長，從手術治療中潛在獲益率越高[31]。Mitsuka教授團隊總結2005年至2015年間17例胰腺癌術后肝臟復發的患者，其中9例接受肝切除術，8例行姑息性化療，結果切除組肝復發后的中位OS（31個月vs7個月，P=0.0008），中位無病間隔（21個月vs3個月，P=0.02）[32]均明顯長于非切除組。提出了胰腺癌術后肝轉移手術治療標準：（1）僅發生肝轉移；（2）轉移病灶數目≤3個；（3）觀察3個月無新發轉移灶；（4）胰腺癌術后肝轉移切除后再發肝轉移，要求前一次手術后的無復發時間≥12個月[32]。

2 其他局部治療措施

2.1 射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）

射頻消融（RFA）已成為許多不可切除和轉移性實體瘤的一種安全有效的局部治療方式，在伴有肝轉移的結直腸癌中，RFA的5年生存率與肝轉移灶手術切除相似[33]。但其在治療胰腺癌肝轉移中的效果尚不清楚。最早，Park教授團隊回顧了34例在胰腺切除術后或術中進行肝轉移灶射頻消融的患者，其中位OS達到了18 個月，肝轉移后14 個月，他們發現單個直徑＜2 cm的肝轉移和原發灶良好或中度分化是延長患者生存期的獨立預測因素，提出了射頻消融治療標準：（1）肝轉移灶≤3 cm；（2）轉移病灶數目≤5個；（3）無肝外轉移灶[34]。陳顥教授團隊回顧了102 例接受肝轉移灶RFA的同期肝轉移胰腺癌患者，中位OS達到11.4個月，且并發癥發生率相當低[33]。Yan等[35]回顧了104例胰腺癌肝寡轉移患者，74 例行轉移灶射頻消融聯合化療，30 例單純化療，發現消融聯合化療組較單純化療組的中位OS更長（10.8個月vs5.8個月），差異具有統計學意義。Lee等[36]回顧了60名接受轉移灶射頻消融的胰腺癌異時性肝轉移患者，納入標準為轉移灶少于5個、最大腫瘤直徑≤5 cm、疾病局限于肝臟或穩定的肝外轉移，RFA組的中位OS（12.0個月vs9.1個月，P=0.094）和無進展生存期（5.0個月vs3.3個月，P=0.068）高于單純化療組。Jennifer Y.Wo教授團隊發現胰腺癌寡轉移射頻消融治療的療效與CA199水平、化療反應性和ECOG水平密切相關，并建立了射頻消融治療風險評估模型，推動其向標準化治療更進一步[37]。楊尹默教授團隊認為對于胰腺癌術后難以耐受肝切除術，或者肝轉移灶長徑≤2 cm，可考慮RFA治療[16]。然而，仍需要更多大樣本、前瞻性的隨機對照試驗來驗證這一臨床決策。

我們注意到RFA的適應證很廣，其治療標準甚至比手術標準更寬松，部分患者同時滿足RFA及手術治療標準，RFA對比手術切除是否更有優勢？目前缺乏相關的對照試驗。我們認為肝寡轉移性胰腺癌轉移灶的射頻消融與手術切除療效的對比也是今后研究的一個方向。

2.2 立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）

立體定向放射治療（SBRT）是一種非熱消融方法，近年來，SBRT已成為胰腺癌的常用的局部治療方法，褚曉源教授團隊比較了SBRT聯合化療與單獨化療的胰腺癌肝寡轉移患者的治療效果，結果顯示SBRT聯合化療可安全、有效地控制疾病局部進展，緩解患者局部癥狀，但是兩組的OS并沒有明顯差異，亞組分析顯示SBRT對原發腫瘤位于胰頭或體能狀態良好的患者生存期有所改善[38]。目前，針對SBRT治療胰腺癌肝寡轉移患者的研究正在不斷開展：例如比較化療聯合SBRT與單獨化療治療胰腺癌肝寡轉移的二期隨機試驗（NCT04975516），隨機、開放、多中心的Ⅲ期臨床研究（NCT04498767）關注SBRT聯合標準治療方案對罕見低轉移性癌癥患者總體生存的影響，此研究包括了除胰腺癌之外的其他多種癌癥種類。希望這些臨床試驗能為SBRT在胰腺癌肝寡轉移的應用提供高質量的證據。

2.3 肝動脈灌注化療

肝動脈灌注化療相比于傳統的全身化療，能提供更高的腫瘤藥物暴露[39]。目前已廣泛用于肝細胞肝癌中。目前研究已證明，肝動脈灌注化療聯合全身化療可延長結直腸癌肝轉移患者的生存期[40]。石亮榮教授團隊提出了氟尿嘧啶肝動脈灌注聯合全身化療用于治療胰腺癌肝轉移，ORR達66.1%，中位OS為14.3個月，提示肝動脈灌注化療可為術前轉化治療提供有效治療策略[39]。

3 小結

轉移性胰腺癌歷來被認為是一種預后極差的疾病，即使采用最有效的聯合化療，其生存期也不足一年。然而，在經過精心篩選的胰腺癌伴肝臟寡轉移患者中，術前化療聯合手術治療給這類患者帶來了相比單純姑息性化療更高的生存獲益。對于潛在獲益人群的篩選，仍是目前研究的重點及難點。相信隨著越來越多的大樣本、前瞻性的隨機對照試驗的開展，在未來，術前化療聯合手術切除將成為胰腺癌伴肝臟寡轉移患者的標準治療之一。此外，射頻消融治療也延長了胰腺癌伴肝臟寡轉移患者的生存期，其與手術治療的療效對比將是今后的一個研究方向。立體定向放療的療效并不確切，雖然能有效地緩解患者局部癥狀，但是患者OS并沒有明顯改善，仍需要進一步的研究。肝動脈灌注化療表現出了較高的客觀緩解率，有望為術前轉化治療提供新的治療策略。