FIBC、NLR測定聯合中醫辨證在冠心病預測中的應用*

林子娜 李 榮

（1.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510000；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510000）

冠心病是危害我國人體健康的主要疾病之一，目前我國冠心病的患病率仍處于上升狀態［1］，2016年農村地區死亡率已超過城市地區并繼續呈上升趨勢［2］。現有的冠脈造影、冠狀動脈CT檢查相對來講價格偏昂貴，且許多基層并不具備，不能作為常規普遍性的健康檢查手段，且需注射造影劑及有輻射性，有導致腎功能損害的風險。故對于冠心病患者，如何提前預判冠脈粥樣硬化的狹窄程度，提前預防與治療，以阻斷疾病早期改變及發展過程，可改善預后、提高生活質量。

關于動脈粥樣硬化的發病機制，主要有脂質浸潤學說、炎癥學說［3-5］、血栓形成學說［6-7］等。在動脈粥樣硬化整個過程中始終有炎癥反應的參與，當脂質在內膜沉積即刺激內皮細胞，炎癥細胞趨化、聚集，即引發動脈粥樣硬化，其過程包括單核細胞的激活和抗原T淋巴細胞的適應性免疫反應［8］。中性粒細胞淋巴細胞比值（NLR）可反映炎癥反應的發生和進展情況。而炎癥細胞聚集與炎癥介質釋放，還可誘發局部血小板聚集或凝血瀑布［9］。血清纖維蛋白原（FIBC）通過增加血液黏度、刺激纖維蛋白形成或增加血小板之間的相互作用誘發心血管疾病［10］。本研究分析FIBC、NLR與冠狀動脈病變程度的相關性，并探討FIBC、NLR聯合中醫辨證對冠心病的預測價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年10月至2021年9月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院心內科行冠脈造影的患者共688例，男性426例，女性262例。其中非冠心病組263例，冠心病組425例；非冠心病組中冠脈硬化組159例，正常組104例。納入標準：以胸悶、胸痛、胸部不適為主訴入院治療，首次行冠脈造影檢查的患者。排除標準：既往有心臟內科介入或外科手術治療者；半年內有外科手術治療；曾發生過急性冠脈綜合征，合并嚴重心臟病變，如心肌疾病、瓣膜病、心衰；合并心律失常、甲亢、惡性腫瘤或其他全身性嚴重性疾病者；長期臥床、病情危重或一般狀況較差者；既往腦血管病史、肝腎功能嚴重異常或者有急性或慢性感染者。

1.2 診斷標準 冠狀動脈造影檢查發現心外膜下冠狀動脈直徑狹窄＞50%，且患者有典型心絞痛癥狀或無創性檢查顯示患者有心肌缺血證據，可診斷為冠心病。狹窄程度（%）=（參考血管直徑-最狹窄處直徑）÷參考血管直徑×100%。依據《冠心病穩定型心絞痛中醫診療專家共識（2019年）》［11］和《中醫內科學》［12］中的胸痹心痛（真心痛），將冠心病分為心血瘀阻證、氣滯血瘀證、痰濁閉阻證、寒凝心脈證、氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、心腎陰虛證、心腎陽虛證、正虛陽脫證。同時由2位臨床經驗豐富的中醫醫師進行中醫辨證分型，若兩人意見不一致，則由第3位副高以上中醫師確定。

1.3 研究方法 1）資料收集：記錄患者一般資料、實驗室檢驗指標、冠脈造影結果。其中，需收集體質量、身高資料后計算BIM=體質量（kg）/升高（m）2；收集冠狀動脈造影術結果，參照2019年修訂后的動脈粥樣硬化 Gensini積分評定方法［13］，計算冠脈 Gensini積分。2）分組：根據冠脈狹窄程度，將直徑狹窄≥50%列為冠心病組，將直徑狹窄＜50%分為冠脈硬化組和正常組。將冠心病組和冠脈硬化組根據Gensini積分四分位數法，分為低分組（Gensini積分≤2）、中分組（Gensini積分2～6分）、高分組（Gensini積分16～50分）和極高分組（Gensini積分≥分），分析FIBC、NLR在4組間的差異及與Gensini積分的相關性。

1.4 統計學處理 采用SPSS 26.0統計學軟件和RStudio軟件處理數據：計數資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料不符合正態分布，表示為M（P25，P75），多組間則采用非參數Kruskal-Wallis H檢驗。計量資料相關性分析則采用Spearman秩相關性分析，采用ROC曲線評價判斷FIBC、NLR對冠心病的診斷價值。采用多因素Logistic回歸分析冠心病發生的獨立危險因素。利用R軟件構建Logistic回歸模型，評價模型的區分度，繪制校準度圖，用Bootstrap法檢驗模型可重復性。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較 見表1。結果冠心病組的男性多于女性，具有高血壓病、糖尿病、吸煙史的患者多于非冠心病組（P＜0.05）。

表1 冠心病組與非冠心病組患者一般情況比較［n（%）］

2.2 兩組臨床檢驗指標比較 見表2。結果兩組白細胞計數（WBC）、淋巴細胞（LYM）、中性粒細胞（NEU）、三酰甘油（TAG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、FIB-C、D-二聚體定量（DDi）、NLR指標差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組臨床檢驗指標比較

2.3 Gensini積分4組的FIBC、NLR水平比較 見表3。根據四分位法，將冠心病組和冠脈硬化組的584例患者按Gensini積分分為4組，分別為低分組159例、中分組137例、高分組145例、極高危143例。FIBC水平在低分組與高分組、低分組與極高分組、中分組與高分組、中分組與極高分組分布差異存在統計學意義（P＜0.05），Gensini積分低分組、中分組＜高分組、極高分組；NLR在低分組與極高分組、低分組與高分組、低分組與中分組、中分組與高分組、中分組與極高分組之間的分布水平差異均有統計學意義（P＜0.05），Gensini積分低分組＜中分組＜高分組及極高分組。

表3 Gensini積分低、中、高、極高分組FIBC、NLR水平比較

2.4 FIBC、NLR與Gensini積分相關性分析 對冠心病組和冠脈硬化組的FIBC例患者行AIP、NLR與Gensini積分的Spearman秩相關性分析顯示，FIBC、NLR與Gensini積分呈正相關（r=0.322，r=0.436；P＜0.01，P＜0.01）。

2.5 FIBC、NLR對冠心病的診斷價值 見表4，圖1。將納入患者根據冠脈造影診斷分為冠心病組和非冠心病組，利用ROC曲線分析FIBC、NLR對冠心病的預測價值，FIBC（AUC=0.653）、NLR（AUC=0.709）有一定的診斷冠心病的價值，但以FIBC聯合NLR的診斷效能最好（AUC=0.746）。當FIBC聯合NLR的截斷值取0.746時，其對冠心病的預測價值最高，特異度為68.5%，靈敏度為75.4%。

表4 FIBC、NLR、AIP+NLR預測冠心病的效能

圖1 FIBC、NLR、FIBC+NLR對冠心病的診斷效能

2.6 多因素Logistic回歸分析構建模型 見表5。以冠心病和非冠心病為因變量（賦值冠心病=1，非冠心病=0），以單因素分析（表1，表2）中FIBC、NLR（P＜0.05）及中醫辨證分型為自變量，行多因素Logistics回歸分析。結果顯示FIBC、NLR、心血閉阻、氣滯血瘀、痰濁閉阻、氣虛血瘀是冠心病的獨立危險因素。

表5 冠心病影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.7 建立回歸模型 Logistics回歸方程為P=1/1+e-y建立回歸模型，利用R語言軟件構建logistic回歸模型：Y=-0.634+1.204×NLR+0.783×FIBC+1.679×心血閉阻證-0.786×氣滯血瘀證+0.873×痰濁閉阻證+0.684×氣虛血瘀證。

2.8 模型區分度評價 見圖2。結果利用R軟件中ROC曲線評價模型的區分度良好（AUC=0.766），95%CI（0.731，0.802），截斷值為0.563，靈敏度為69.88%，特異度為73.76%。

圖2 ROC曲線評價模型區分度

2.9 校準度圖 見圖3。結果用R語言軟件對模型行Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗以評估冠心病的實際發生率與模型預測發生率是否擬合，繪制校準曲線。結果表明模型1的P＞0.05，模型在可接受的水平上擬合了數據，工作效果良好。

圖3 模型的校準曲線

2.10 模型驗證 采用內部驗證檢驗模型的可重復性，通過計算模型經過1 000次Bootstrap方法后AUC=0.759，模型的可重復性良好。

3 討論

冠狀動脈是唯一供血給心臟的營養血管，其發生粥樣硬化，引起心肌缺血缺氧的心臟病稱為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。大量研究表明T細胞在啟動動脈粥樣硬化免疫反應中起到了不可或缺的作用［14］，部分淋巴細胞可調節免疫反應。中性粒細胞數目變化常反映炎癥反應的發生和進展情況；淋巴細胞作為免疫調控屏障，其數目減少與人體應激反應相關。NLR整合了細胞免疫與體液免疫兩種途徑，避免了單獨白細胞亞型在感染、脫水情況下絕對值受影響的弊端［15］。Serkan Kurtul等對414例行冠狀血管造影的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者進行SYNTAX評分，線性回歸分析顯示NSTEMI患者的NLR與SYNTAX評分顯著相關，NLR與NSTEMI患者的CAD嚴重程度獨立相關［16］。另有研究發現高NLR患者較低NLR患者薄帽纖維斑塊發生率及斑塊壞死核心比例增高，NLR與冠狀動脈臨界病變嚴重程度呈正相關，對臨界病變的斑塊組成及不穩定斑塊均具有陽性預測價值［17］。NLR可評估動脈粥樣硬化斑塊的嚴重程度，亦可預測斑塊的不穩定性，可用于冠心病不良事件預測。

FIBC水平與冠狀動脈硬化密切相關。FIBC可誘導單核細胞、內皮細胞和成纖維細胞上的促炎細胞因子的暴露，促進斑塊形成；沉積在血管壁的FIBC還可增強巨噬細胞浸潤，吸收低密度脂蛋白，加重斑塊的形成和生長［18］。一項名為弗雷明漢的研究，對1 315名健康人隨訪12年，發現血漿FIBC升高，冠心病發生率升高［19］。張巖等對2 288例胸痛并接受冠狀動脈造影的患者分析發現高FIBC水平與漢族人群冠脈粥樣硬化的嚴重程度獨立相關，且呈正相關［20］。因此，將FIBC聯合NLR更有利于評估冠狀動脈的病變嚴重程度。

冠狀動脈粥樣硬化病變程度加重，使得動脈管腔狹窄、心臟血流受阻，引起心肌缺血等一系列癥狀，多見胸悶、胸痛、胸部不適，屬于中醫學“胸痹”范疇。不同地區、不同時間、疾病發展的不同階段、病變的不同嚴重程度中醫證型分布皆有不同的規律。故冠心病患者與非冠心病患者證型分布不同。陳貴珺等對有關冠心病的中醫藥研究文獻進行統計分析，發現不同地區證型分布不同，但從全國整體來看，氣虛血瘀證、心血瘀阻證、痰阻心脈證是冠心病的主要證型［21］。翟雪芹等研究者發現新疆地區在早發冠心病和非早發冠心病的患者中醫證型分布不同，冠脈狹窄≥90%以氣虛血瘀證為主，冠脈狹窄＞75%～89%以穢濁痰阻證、氣滯血瘀證為主［22］。現代中醫對冠心病的研究主要分布在癥候與分布規律、癥候診斷標準的構建、證候與臨床指標的相關性、疾病預后與癥候的變化上［23］，尚需在此基礎上進行進一步的探索，如構建中醫證型與臨床上客觀的指標相結合的疾病診斷標準或預警模型，以期早期預防、早期診斷、早期治療。現已有學者嘗試將中醫因素納入心血管相關預測模型中，胡亮亮發現以中醫四診建立的預測模型對冠心病發病風險預測有一定的價值［24］。陳瑩將西醫指標與中醫證候結合起來，篩選出年齡、舒張壓、心悸、舌質為穩定型心絞痛的危險因素，并以之建立預測脾虛痰濁證嚴重程度的模型［25］。

綜上所述，利用FIBC、NLR等臨床檢驗指標聯合中醫證型分布預測冠心病有一定價值，有利于冠心病早期診斷及中西醫藥物早期介入，早期干預，改善預后。