大柴胡湯加味治療冠心病穩定型心絞痛（氣滯血瘀證）的臨床觀察*

李嘉寧 石 賀 鞠建慶

（1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091）

《中國心血管健康與疾病報告2020》顯示，目前城鄉居民總死亡原因中心血管疾病位居首位，且發病率仍呈增高態勢，這種趨勢造成的經濟壓力與社會負擔已成為我國的主要公共衛生問題［1］。因治療心血管內科疾病而住院的患者中，冠心病患者居首位，占總人數的53.4%［2］。近年來，現代醫學在防治冠心病方面取得了顯著的成果，但對于心絞痛、抗血小板聚集藥物的耐藥性等臨床問題仍需改善［3］。中醫藥在緩解心絞痛、改善抗血小板聚集藥物耐藥性、提高運動耐力等方面都有顯著作用［4］。冠心病屬中醫學“心痛”“胸痹”范疇，歷代古籍有許多關于氣滯、血瘀的論述，逐漸成為冠心病防治的切入點。本研究旨在觀察大柴胡湯加味聯合西醫常規治療冠心病穩定型心絞痛（氣滯血瘀證）患者的臨床療效及對血脂和炎癥水平的影響，探討其作用機制。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫診斷標準參照中華醫學會發布的《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南（2007）》［5］。中醫診斷標準參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］冠心病氣滯血瘀證的辨證標準。納入標準：符合西醫診斷標準；中醫辨證為氣滯血瘀證；近期未接受現代醫學抗動脈粥樣硬化系統治療及中醫藥治療；年齡50～75歲；患者及家屬知情同意。排除標準：診斷為急性冠脈綜合征、已行或擬行經皮冠狀動脈介入術（PCI）者；嚴重肝腎功能不全者；妊娠期或哺乳期婦女；惡性腫瘤、失智癥或精神障礙者；過敏體質或對多種藥品過敏者；依從性差，中途停藥退出者；治療期間同時口服其他中藥或中成藥者。

1.2 臨床資料 選取2020年10月至2022年1月于黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院門診就診的冠心病穩定型心絞痛（氣滯血瘀證）患者68例，采用隨機數字表法分為兩組各34例。治療組男性16例，女性18例；年齡50～68歲，平均（55.16±4.02）歲；病程2周至3年。對照組男性12例，女性22例；年齡50～66歲，平均（53.62±3.16）歲；病程2周至3年。兩組患者的臨床資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.3 治療方法 兩組患者均根據個人病情給予西醫基礎治療，包括阿司匹林腸溶片（沈陽奧吉娜藥業有限公司，國藥準字H20015051）100 mg口服，每日1次；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408）20 mg口服，每日1次；琥珀酸美托洛爾片（AslraZeneca AB，國藥準字H20140780）從小劑量23.75 mg口服起，每日1次，根據心率調整用量，心絞痛發作時可舌下含服硝酸甘油片（北京益尼藥業，國藥準字H11021022）0.5 mg。治療組在此基礎上予以大柴胡湯加味：柴胡30 g，黃芩12 g，生大黃10 g，枳實12 g，法半夏12 g，茯苓20 g，甘草10 g，白芍12 g，生姜15 g，大棗4枚。購于黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，煎于黑龍江中醫藥大學煎藥房。服用方法：每日1劑，每日2次溫服。用藥觀察時程為3周，并根據患者臨床癥狀，結合舌脈隨證加減治療。在研究期間，兩組患者均不予以其他中藥制劑。

1.4 觀察指標 1）心率變異性。使用動態心電圖分析儀監測患者并按照時域分析法測定心率變異性指標變化［7］，數值越低說明癥狀越嚴重，包括正常竇性R-R間期標準差（SDNN）；24 h內每5分鐘正常R-R間期標準差的均值（SDANN）；相鄰正常R-R間期差值的均方根（rMSSD）；相鄰正常R-R間期差值＞50 ms所占百分比（PNN50）。2）血漿致動脈硬化指數（AIP）。在治療前、治療后分別于清晨抽取5 mL的空腹血，檢測三酰甘油（TAG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，根據公式計算AIP［AIP=log（TAG/HDL-C）］，檢驗試劑盒為上海科新生物科技有限公司生產。3）炎癥因子。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定白細胞介素-17（IL-17）和白細胞介素-18（IL-18）水平，檢驗試劑盒為上海科新生物科技有限公司生產。4）中醫證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］制定冠心病穩定型心絞痛（氣滯血瘀證）中醫證候積分量表。除舌脈外，各項均按輕重程度分為“無”“輕”“中”“重”4 級，分別計0分、2分、4分、6分。

1.5 統計學處理 將收集的臨床信息及理化檢查結果錄入Excel表格中，采用SPSS26.0軟件進行數據統計分析，以α=0.05作為組間比較的檢驗水準。計量資料以（）表示，分類資料用例數表示。計量資料組間比較，采用兩獨立樣本t檢驗分析。治療前后計量資料比較用配對樣本t檢驗分析。計數資料組間比較，采用χ2檢驗。等級資料組間比較用Mann-Whitney U兩組間等級資料的非參數秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后心率變異性指標比較 見表1。治療后兩組心率變異性指標差異有統計學意義（P＜0.05）。組內比較，兩組均較治療前改善（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后心率變異性指標比較（ms，±s）

表1 兩組治療前后心率變異性指標比較（ms，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別 時間SDNN SDANN RMSSD PNN50治療前治療后治療前治療后治療組（n=34）對照組（n=34）108.82±13.00 132.12±10.14*△108.65±12.33 120.32±13.69*114.71±25.07 126.18±21.26*△111.32±24.20 115.85±20.80*23.06±4.11 45.50±5.29*△22.53±3.43 35.00±6.74*5.50±1.19 10.59±1.67*△5.06±1.48 7.18±1.20*

2.2 兩組治療前后AIP及炎癥因子水平比較 見表2。治療后兩組AIP及炎癥因子均明顯改善（P＜0.05），組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后AIP及炎癥因子水平比較（±s）

表2 兩組治療前后AIP及炎癥因子水平比較（±s）

組別治療組（n=34）對照組（n=34）時間治療前治療后治療前治療后IL-17（ng/L）62.08±1.46 40.17±1.86*△62.32±2.27 56.35±1.82*IL-18（ng/L）389.56±11.08 300.53±11.08*△386.36±13.22 353.37±10.62*AIP 0.11±0.05 0.06±0.03*△0.10±0.04 0.08±0.03*

2.3 兩組治療前后中醫證候積分比較 見表3。治療后兩組中醫證候積分均明顯降低（P＜0.05），且治療組顯著低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后中醫證候積分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫證候積分比較（分，±s）

組別治療組（n=34）對照組（n=34）時間治療前治療后治療前治療后胸悶4.35±1.25 1.24±1.21*△4.41±1.18 2.24±1.54*胸痛3.82±1.34 0.94±1.13*△3.88±1.29 2.35±1.43*胸脅脹滿2.88±1.01 0.65±0.95*△2.94±1.13 1.59±1.08*心悸2.88±1.01 0.65±0.95*△2.82±0.99 1.59±1.08*總積分13.94±2.23 3.59±1.83*△14.06±2.89 7.82±3.09*

3 討論

我國心血管疾病發病率及死亡率呈逐年上升趨勢［8］。心絞痛臨床表現為陣發性壓榨性疼痛、胸悶、心悸等，若病情無法及時控制，極易發展為急性心肌梗死［9］。胸痹在臨床上以氣機、瘀血阻滯經脈為多見，其病位在心，心脈行血之通暢得備于三焦經脈條暢，少陽主氣，經氣郁滯、郁久化火、瘀阻三焦；陽明主血，陽明經脈郁滯以致血瘀。少陽氣滯、陽明血瘀，少陽陽明合病導致氣血瘀阻、三焦不通，故臨床治療多以疏散氣機、活血化瘀為主。冠心病心絞痛發作部位多為前胸、兩脅及左臂，與手少陽三焦經經絡循行部位相合，正如《素問·臟氣法時論》所載“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內痛”。大柴胡湯出自《傷寒論》，舒少陽氣滯、通陽明熱結、通利三焦，現代著名傷寒大家胡希恕曾言“大柴胡湯合桂枝茯苓丸治療一切心血管疾病”。清代醫家王清任《醫林改錯》記載“血管血瘀每與氣滯有關……氣有一息之不通，則血有一息之不行”。《黃帝內經》載“痹在于脈則血凝而不流”。《金匱要略》“按之心下滿痛者……宜大柴胡湯”。大柴胡湯具有疏散肝膽少陽氣機郁熱、通下陽明熱結、活血化瘀之效，被廣泛應用于治療冠心病穩定型心絞痛（氣滯血瘀證），體現了中醫“辨證論治”和“異病同治”理念的優勢，彰顯了中醫古方今用之妙。

現代醫學研究發現，氣滯血瘀與炎癥反應、血清脂蛋白動態失衡等病理反應相關，過度活躍的炎癥反應使得內皮細胞損傷和功能障礙、血液流變學指標發生改變，從而導致血液呈高黏性、高凝固性狀態，造成局部血栓的形成［10］。IL-17的不斷侵襲導致易破裂斑塊的血管平滑肌細胞減少，還可以通過誘導血管內皮細胞凋亡加重炎癥持續反應使得冠脈病變程度和范圍變大；IL-18參與動脈粥樣硬化斑塊失穩過程；二者均為冠心病的預測因子［11］。動脈粥樣硬化（AS）是冠心病的病理基礎，AIP為TAG與HDL-C比值的對數，TAG導致血管內皮損傷，同時也可以激活體內炎癥反應，導致AS發生發展；HDL-C逆向轉運膽固醇，同時還可以抗炎、抗氧化，保護心血管系統；AIP更全面地反映了致AS因素與抗AS因素之間的平衡［12］。HRV參數中，PNN50、RMSSD值降低表明副交感活性減弱，SDNN、SDANN降低代表交感活性增強［13］，可以直接反映心臟自主神經系統的活動性和平衡性，在臨床上常作為不穩定型心絞痛的預后指標［14］。治療后，各項指標均優于治療前，表明大柴胡湯可有效控制炎癥反應、減少高脂血癥保護血管內皮進而治療冠心病［15］。

本次研究運用大柴胡湯以順氣消滯、活血化瘀為治療原則，大柴胡湯中柴胡善于散腸中結氣、熱邪之郁滯。正如《神農本草經》中記載“主心腹腸胃中結氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新”。大黃入小腸而苦峻在下、白芍入肝經而苦泄通暢，二者均可行氣活血、滌祛熱結、解除氣血之瘀熱，使郁熱之氣血通暢、邪熱消除。氣行則血行，使血中之熱毒泄，絡中之瘀滯通，正如《神農本草經》中記載“瘀血停于經絡，必得大黃以豁之……推陳而致新”，《本草經解》草部章記載“白芍：血痹者……入心，苦以散結，故主之也”［16］。《珍珠囊補遺藥性賦》中載“消心下痞塞之痰……寬中下氣，枳殼緩而枳實速也”，枳實與大黃相配，大黃通陽明熱結、祛瘀通便，枳實清泄腸胃氣滯，兩藥合用可清熱散結、化痰濁、散瘀血［17］。黃芩善清肝臟之郁熱，茯苓與半夏相伍可治氣機阻滯。生姜、大棗益氣生津，解熱毒、調營衛，營血為心之所主，應心之動而周行全身。甘草為使藥，調和諸藥。諸藥相配，既可疏少陽陽明之氣滯，又可通腑瀉濁以祛瘀。瘀血消散、肝氣得疏、脈絡通暢、血運無阻。藥理研究發現，柴胡可鎮痛、抗炎、減緩心率；黃芩能有效減少炎癥反應，促進血管新生、調節腸道菌群［18］；大黃可以增加冠狀動脈的血流量，抑制冠狀動脈痙攣，防止心肌缺血；枳實有明顯的強心作用；半夏可以有效降低血脂［19］；白芍能抗氧化、抗血小板聚集，抑制血栓形成，擴冠、降低心肌耗氧量［20］。

綜上所述，以疏散少陽熱結、通泄陽明熱結、暢通三焦氣化運行為理論指導，以肝膽郁熱擾心、痰濁瘀血阻滯為病理基礎的大柴胡湯加味治療冠心病穩定型心絞痛（氣滯血瘀證）臨床療效明顯優于單純西藥治療，為臨床治療冠心病穩定型心絞痛（氣滯血瘀證）提供了一個新的思路，但其具體作用靶點與通路仍不清楚，故需進一步進行動物實驗探討其靶點、通路機制。