PTPN11基因在成人初治急性髓系白血病的臨床意義

袁嬌嬌，葉佩佩，王燕，陸瀅

非受體型蛋白酪氨酸磷酸酯酶11（P TPN11）基因位于12號染色體長臂2區4帶(12q24)，編碼的SHP-2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶，能調控細胞內多種信號轉導通路，參與調節細胞生長、分化、有絲分裂周期和致癌性轉化等多種細胞進程[1]。國外研究報道PTPN11突變型急性髓系白血病（AML）患者的預后不良[2-3]，而國內鮮有相關報道。本研究評估PTPN11基因突變在國內成人初治AML患者中的臨床特征和預后意義，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2016年2月至2021年8月寧波大學附屬人民醫院血液科連續收治并具有完整隨訪資料的初治成人AML患者159例，其中PTPN11突變型14例，PTPN11野生型145例，均經MICM分型確診。

1.2 研究方法取骨髓1 ml，按照2016版《世界衛生組織髓系腫瘤和急性白血病診斷分型》標準進行免疫表型分析。取肝素抗凝骨髓5 ml，骨髓細胞經過24 h培養，應用G顯帶技術，經過圖像采集、分析，參照《人類細胞遺傳學國際命名體制（ISCN2013）》進行染色體核型異常的描述；PTPN11基因表達采用實時定量聚合酶鏈反應法檢測。

1.3 治療方案年齡＜65歲且ECOG評分0～1分者誘導方案為強化化療，包括標準劑量的IA方案（去甲氧柔紅霉素、阿糖胞苷）、DA（柔紅霉素、阿糖胞苷）或HAA（高三尖杉酯堿、阿克拉霉素、阿糖胞苷）方案[4]；年齡≥65歲或/且ECOG評分2～4分者誘導方案為去甲基化治療（地西他濱/阿扎胞苷）聯合維奈托克或CAG方案（阿克拉霉素、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子）；完全緩解后的鞏固治療采用大劑量阿糖胞苷，復發后的挽救化療方案包括CLAG方案（克拉屈濱+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子）、去甲基化治療（地西他濱/阿扎胞苷）聯合CAG方案。完全緩解后接受鞏固化療2～3個療程，再序貫異基因造血干細胞移植，復發難治性AML患者行挽救性移植。

1.4 療效判定化療結束后2～3周復查骨髓，監測PTPN11基因水平作為微小殘留病（MRD）評估指標，參考第4版《血液病診斷及療效標準》[5]評估誘導化療反應，包括完全緩解（CR）率和總應答率（ORR）。

1.5 隨訪通過電話方式隨訪，自確診之日開始，隨訪截至2022年4月10日。中位隨訪時間為26（6～72）個月。總生存（OS）指自診斷到任何原因死亡或末次生存隨訪日止。無復發生存（RFS）指自治療后達CR起至首次復發或死亡或末次隨訪日止。

1.6 統計方法應用SPSS 26.0統計軟件進行分析，連續性變量運用Mann-Whitney U秩和檢驗；分類變量比較采用檢驗或Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法進行生存曲線分析（Logrank檢驗）。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料PTPN11陽性AML 14例，占同期成人初治AML的8.8%。PTPN11突變型AML患者與PTPN11野生型AML患者在性別，發病年齡，ECOG評分，初診時血紅蛋白、血小板計數及骨髓原始細胞比例，ELN2017預后分層，誘導治療方案及接受造血干細胞移植比例差異均無統計學意義（均P＞0.05）。而PTPN11突變型AML患者初診時的外周血白細胞計數高于PTPN11野生型AML患者（P=0.003），見表1。PTPN11突變型AML的染色體核型中正常核型者有9例；三體核型異常者有3例，分別是47，XY，+8[10]、47，XY，+16[16]、47，XY，+19[14]；另有46，XY，del（7）（q22q36）[14]和46，XX，t（9；11）（p22；q23）[20]核型異常各1例。

2.2 治療效果

2.2.1 緩解率比較PTPN11突變型與野生型患者的誘導治療ORR率差異無統計學意義。PTPN11突變型患者的誘導治療CR率低于PTPN11野生型患者（P=0.046），亞組分析顯示在強化誘導治療的患者中此差異更為突出（P=0.035），見表2。

2.2.2 生存比較PTPN11突變型和野生型AML患者的中位OS分別為9（1.5～45）個月和17（1～72）個月，中位RFS分別為7（1～45）個月和16（0.5～72）個月。PTPN11突變型AML患者的OS（Log-rank=4.514，P＜0.05）和RFS（Logrank=3.862，P＜0.05）均短于PTPN11野生型AML患者，見封三彩圖5～6。

14例PTPN11陽性的AML患者中，6例接受異基因造血干細胞移植，8例僅化療治療。移植患者與化療患者的中位OS分別為24（5～45）個月和5.3（1.5～24）個月，中位RFS分別為22.5（5～45）個月和4.5（1～24）個月，移植患者的OS（Log-rank=8.155，P＜0.05）和RFS（Log-rank=7.104，P＜0.05）較僅化療者均顯著提高。1例移植前MRD陽性的PTPN11突變型AML患者，行挽救性移植后死于復發后嚴重感染，OS為26個月，RFS為23個月；余5例移植者截至隨訪均無病存活，見封三彩圖7～8。

3 討論

PTPN11突變在成人AML中的發生率為4%～8.1%[6-9]。Alfayez等[2]研究發現，與PTPN11野生型AML相比，PTPN11突變型AML的CR率（54%vs 40%，P=0.04）較低，OS（13.6個月vs 8.4個月，P=0.008）較短；多因素分析發現，PTPN11基因突變是AML死亡增加的獨立危險因素，在成人AML提示預后不良。Swoboda等[3]報道的78例伴有PTPN11突變的髓系腫瘤患者中，行異基因造血干細胞移植者的OS較未行移植者顯著提高（24.4個月vs 5.5個月，P＜0.001）。本研究證實PTPN11突變型成人初治AML患者誘導化療緩解率較PTPN11野生型AML低，生存期更短，異基因造血干細胞移植能顯著改善此類患者的預后，與國外報道一致。

PTPN11突變在inv（3）（q21q26）/t（3；3）（q21；q26）和正常核型患者中相對常見，但在典型復雜核型和核心結合因子AML患者中則非常罕見[10]。在NPM1突變的AML患者中，PTPN11突變不影響預后，而在NPM1野生型AML患者中，PTPN11突變與不良預后相關；NPM1和PTPN11共突變患者并存FLT3-ITD突變的頻率較低，這表明PTPN11和FLT3-ITD突變導致重疊信號通路的激活[3，9]。本研究中，PTPN11陽性AML中64.3%（9/14）為正常核型，與文獻報道一致；受PTPN11陽性AML總樣本量的限制，本研究未能進行共突變及其預后意義的相關分析。PTPN11合并其他分子生物學異常或細胞遺傳學異常在我國初治成人AML中的預后意義有待更大樣本量的深入探究。

表1 一般臨床資料

表2 誘導化療療效

PTPN11是第一個編碼酪氨酸磷酸酶的原癌基因[11]，其編碼的SHP-2酪氨酸磷酸酶在造血中起著關鍵性的作用，抑制SHP2表達可誘導細胞凋亡，抑制白血病細胞克隆性生長；SHP2表達的異常增加可能與其他因素協同促進白血病的發生[12]。SHP2已被靶向用于癌癥藥物的研發。SHP099是一種新型變構SHP2抑制劑，體外研究證實，SHP099能與SHP2中由三個結構域組成的隧道樣區域結合，并使其穩定在無活性構象中，可強效抑制白血病細胞系MV4-11的生長[13]。然而，在臨床上，尚缺乏PTPN11突變作為靶點在AML治療中的相關探索。

綜上所述，PTPN11基因突變的成人初治AML起病時高白細胞血癥多見；與野生型相比，PTPN11突變型AML的CR率較低，預后較差；緩解后盡快序貫異基因造血干細胞移植有望延長生存，甚至獲得治愈。靶向PTPN11治療成人初治AML有待進一步研究。