2017—2021年玉林市氣象因素與空氣污染物對肺結核發病的影響

曹賦 馬曉紅 馬天 羅鍵 鐘欣欣 馮君蘭 李曉娟 梁鎮根 張啟珍

肺結核的發生和發展與多種因素有關，包括吸煙、飲酒、糖尿病、免疫力低下、AIDS、氣象因素和空氣污染等[1-6]。較高濃度的二氧化氮(NO2)可能會損傷呼吸道黏膜，使結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)更容易到達肺部[6]。氣壓和相對濕度這些氣象因素可能通過影響MTB的飛沫核在空氣中停留時間，而增加人群感染肺結核的風險[7]。研究表明，空氣污染物和氣象因素對呼吸系統疾病的發病和發展具有重要作用[8-9]。因此，筆者分析玉林市2017—2021年肺結核流行特征，以及可能影響肺結核發病的環境因素，并量化其風險，以為結核病防控工作提供參考依據。

資料和方法

一、資料來源

2017年1月1日至2021年12月31日玉林市新發肺結核病例數據來源于廣西壯族自治區玉林市結核病防治機構，共報告11 251例肺結核病例。收集患者性別、年齡、職業、確診登記的時間等資料。空氣質量及氣象數據來源于國家氣象科學數據中心。收集2017年1月1日至2021年12月31日玉林市空氣污染物[每日大氣空氣動力學當量直徑≤2.5 μm 的顆粒物(PM2.5)、空氣動力學當量直徑≤10 μm的顆粒物(PM10)、二氧化硫(SO2)、NO2、一氧化碳(CO)、臭氧(O3)8 h濃度]及氣象因素(每日氣溫、氣壓和相對濕度)的資料，并計算污染物的日平均濃度、日均氣溫、日均氣壓和日均相對濕度。

二、研究方法

1.污染物及氣溫對肺結核發病的影響：由于日肺結核發病例數相對整個群體而言為小概率事件，其分布近似服從Poisson分布，因此，采用Poisson分布的廣義相加模型擬合空氣污染物對肺結核發病的影響。由于肺結核發病例數符合過度分散的Poisson分布，建立半Poisson分布的廣義相加模型暫不考慮污染物和氣溫等因素，采用廣義交叉驗證法控制長期時間趨勢、相對濕度、大氣壓、周末效應、節假日效應對肺結核發病的影響。時間序列研究模型的光滑樣條函數自由度(df)的選擇，當自由度取值高于某一值，相對危險度(RR)不再改變時，這時的自由度為有效自由度，將自動選擇作為各變量的初始自由度；周末效應和節假日效應通過在模型中的啞變量調整。模型見公式①：

log[E(Yt)]=α+s(Timet)+s(Rht)+s(hPat)+DOWt+Holidayt

①

式中：E(Yt)為第t日新發肺結核數；α為截距；s(Timet)為第t日非線性變量時間的光滑函數；s(Rht)為第t日相對濕度的光滑函數；s(hPat)為第t日平均氣壓的光滑函數；DOWt為周末效應；Holidayt為節假日效應。

2.單污染物對肺結核發病的影響：分析每種空氣污染物(PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3)與新發肺結核的關系，且將氣溫作為混雜因素。為了分析污染物在滯后一定時間后，是否會與肺結核發病有更強的相關性，分別納入各污染物的當日濃度(lag0)、滯后1～7 d(lag1～lag7)濃度。模型見公式②：

log[E(Yt)]=α+β1×APt-i+β2×Temt+covs

②

式中：APt-i為各污染物的當日濃度、滯后1～7 d 的濃度；Temt為第t日的日均氣溫；covs為公式①中所有的協變量。通過相關系數β1計算RR值和超額危險度(ER)值。其中，RR值是指污染物濃度每升高10 μg/m3時肺結核發病風險。RR值為暴露組的發病數與非暴露組發病數的比值；RR值為1.0～1.1，表示污染物與疾病不相關；RR值為1.2～1.4，表示污染物與疾病弱相關；RR值為1.5～2.9，表示污染物與疾病中等相關；RR值為3.0～9.9，表示污染物與疾病強相關。ER=(RR-1)。選取ER值最高時對應的污染物濃度為最佳滯后日濃度，采用雙變量響應面模型，進行單污染物-氣溫交互模型分析。

3.空氣污染物和氣溫對新發肺結核病例數的交互作用：采用光滑樣條函數將空氣污染物濃度和氣溫納入公式①生成雙變量響應面模型，使空氣污染物和氣溫對新發肺結核病例數的交互作用可視化。模型見公式③：

log[E(Yt)]=α+te(APt-i，Temt)+covs

③

式中：te(APt-i，Temt)為單污染物模型中選取的最佳滯后日污染物濃度和當日氣溫的交互效應；covs為公式①中所有的協變量。

三、統計學處理

采用R 4.1.2軟件進行時間序列分析、分布滯后非線性模型分析、響應面分析、繪圖；相關性采用Spearman相關分析；計量資料偏態分布，采用“中位數(四分位數)[M(Q1，Q3)]”描述。計數資料采用“百分率或構成比(%)”描述；以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、玉林市肺結核流行病學特征

2017—2021年，玉林市共報告11 251例肺結核病例，日均發病例數為6例(11 251/1825)。(1)季節分布：春季(3—5月)共報告3102例(27.57%)，夏季(6—8月)共報告3138例(27.89%)，秋季(9—11月)共報告2525例(22.44%)，冬季(12—2月)共報告2486例(22.10%)。玉林市肺結核的發病具有明顯的季節波動性，報告發病高峰集中在春季和夏季。(2)性別分布：男性8405例，女性2846例，男女性別比為2.95∶1。(3)年齡分布：發病年齡介于3～98歲，中位年齡為51歲；≤18歲者有497例(4.12%)，19～65歲者有8179例(72.69%)，>65歲者有2575例(22.89%)。(4)職業分布：主要集中在農民(87.74%)和學生(4.26%)。具體見表1。

二、空氣污染物濃度、氣象因素與肺結核發病的相關性分析

2017—2021年玉林市每日PM2.5濃度介于4～304 μg/m3，M(Q1，Q3)為27.00(19.00，41.00) μg/m3；PM10的濃度介于5.00～373.00 μg/m3，M(Q1，Q3)為44.00(32.00，64.00) μg/m3；SO2的濃度介于1.00～76.00 μg/m3，M(Q1，Q3)為13.00(8.00，21.00) μg/m3；NO2濃度介于3.00～65.00 μg/m3，M(Q1，Q3)為15.00(12.00，21.00) μg/m3；CO濃度介于0.35～1.99 mg/m3，M(Q1，Q3)為0.82(0.69，0.99) mg/m3；O3濃度介于3.00～154.00 μg/m3，M(Q1，Q3)為53.00(39.00，69.00) μg/m3。每日溫度介于3.00～37.00 ℃，M(Q1，Q3)為24.50(19.00，29.00) ℃；相對濕度介于60.00%～95.00%，M(Q1，Q3)為79.00%(74.50%，84.00%)；氣壓介于981.00～1003.00 hPa，M(Q1，Q3)為990.00(986.00，993.00) hPa。具體見表2。

表2 2017—2021年玉林市每日空氣污染物和氣象因素的年度分布特征 [d(構成比，%)]

對大氣PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3和氣壓、氣溫、相對濕度進行Spearman相關分析，結果顯示，PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3均與氣溫有明顯相關性，差異均有統計學意義。其中，PM2.5、PM10、NO2、CO、O3與氣溫呈負相關，SO2與氣溫呈正相關；PM2.5、PM10、氣溫與肺結核日發病數明顯相關，見表3。

表3 2017—2021年玉林市每日空氣污染物和氣象因素與肺結核發病的相關性(r值)

三、溫度對肺結核發病的影響

納入氣溫的當日(lag0)和滯后1～7 d的溫度(lag1～lag7)進行分析。結果顯示，高溫(37.00 ℃)在滯后0～4 d時可使玉林市人群肺結核發病數增高，相比于每日氣溫的中位數(24.50 ℃，RR值為1.00)，37.00 ℃累計0～4 d的RR值為1.20；低溫(3.00 ℃)在滯后0～2 d時也可使玉林市人群肺結核發病數增高，相比于每日氣溫的中位數(24.50 ℃，RR值為1.00)，3.00 ℃累計0～2 d的RR值為1.22，見圖1。

圖1 2017—2021年玉林市氣溫在不同滯后時間對肺結核發病影響的3D圖

四、單污染物對肺結核發病的影響

分別納入PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3的當日(lag0)及滯后1～7 d(lag1～lag7)濃度，當上述污染物濃度分別位于lag7、lag7、lag1、lag6、lag0、lag7時所對應的ER值最高，其ER(95%CI)分別為0.279(-0.738～1.306)、0.137(-0.585～0.865)、1.257(-0.802～3.359)、-2.552(-4.810～-0.239)、-28.259(-75.314～108.492)和0.767(-0.035～1.577)，見圖2。

圖2 2017—2021年玉林市不同滯后日空氣污染物濃度每升高10 μg/m3時肺結核發病數的超額危險度

五、單污染物-溫度交互作用對肺結核發病的影響

采用光滑樣條函數將PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3濃度和氣溫均納入雙變量響應面模型，探討空氣污染物和氣溫對肺結核發病數的交互作用。結果顯示，低溫(3.00 ℃)時PM2.5、PM10、NO2、CO對肺結核發病的效應較強，高溫(37.00 ℃)時PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3對肺結核發病的效應較弱，見圖3。

討 論

廣西壯族自治區玉林市屬于亞熱帶季風氣候，春季潮濕，夏季高溫多雨，冬季干燥；玉林市環境空氣總體優良，但不穩定，受揚塵污染影響較大，且玉林市城中村存在大量的垃圾和秸稈焚燒現象，城區周邊有大量的石灰窯和紅磚廠，產生大量的SO2及顆粒物。本研究探討了近年來玉林市肺結核的流行病學特征，以及短期接觸環境因素對肺結核發病的影響，并評估量化了其影響程度。這是首次基于分布滯后非線性模型探討玉林市短期空氣污染暴露對肺結核影響的時間序列研究。

時間分布表明，玉林市2017—2021年肺結核每年報告發病例數無明顯改變。季節分布表明，玉林市肺結核報告的發病高峰集中在春季和夏季。在其他地區的研究也表明，肺結核有發病高峰季節[10-11]。造成這種發病趨勢的原因可能是因為春季流感等呼吸道感染疾病的頻繁發生，降低了機體的免疫力。3月為春節假期后，出現就診高峰可能與春節燃放煙花爆竹有關。空氣污染物，特別是PM2.5、PM10暴露可改變機體局部或全身系統的免疫功能，降低機體對MTB感染的抵抗力，促進MTB生長[12]。此外，冬季報告發病數相對較低，究其原因，一方面受元旦和春節假期的影響較大，另一方面也受肺結核統計方式的影響，即發病日期在年底的部分病例可能無法納入當年統計。性別分布表明，男性發病數高于女性，與既往報道一致[13-14]，可能為男性的社會活動頻繁，工作環境差、時間長、勞動強度大及酗酒和熬夜等不良生活習慣等，導致感染MTB機會增多。人群分布表明，發病率最高的人群主要是農民，其次是學生，且呈逐年上升趨勢，與既往研究結果相同[15-16]。農民發病率高可能是因為大多數農村地區欠發達、收入水平較低，沒有良好的居住環境；文化程度較低對相關的健康問題認識不足；加上農村焚燒秸稈，空氣污染物濃度較高，這些因素均會增加肺結核的發病風險。學生發病率逐漸升高的原因可能是因為學習壓力大、失眠、內分泌失調、體育鍛煉減少等導致免疫力低下，增加了MTB的感染風險。

分析溫度對肺結核發病的影響，結果發現，相對于24.50 ℃，高溫(37.00 ℃)累計0～4 d每日肺結核發病數RR值為1.20；低溫(3.00 ℃)累計0～2 d每日肺結核發病數RR值為1.22，這與李盛等[17]研究結果一致，氣溫和健康效應經常呈“U”曲線的關系，當氣溫高于或者低于某個閾值溫度時，發病率會隨著溫度的升高或下降而上升。高溫和低溫均增加人群肺結核發病風險，且低溫效應持續時間較高溫長。高溫對肺結核發病的影響可能與高溫天氣相對濕度較高有關，氣溫越高，含MTB直徑在一定大小范圍的飛沫核在空氣中停留的時間越長，可能增加肺結核的傳播和流行[9]。低溫對肺結核發病的影響可能與冬季玉林市氣候環境相關。玉林市冬季干燥，肺結核主要通過呼吸道傳播，MTB可在干痰中存活6～8個月，若黏附在飛塵上8～10 d仍具有傳染性。同時，冬季低溫，人群暴露于日光的時間比其他季節更短，導致免疫力降低，尤其是老年人，所以容易造成肺結核的傳播與流行。

分析空氣污染物對肺結核發病的影響，結果發現，當PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3濃度分別位于滯后第7 d、第7 d、第1 d、第6 d、第0 d和第7 d時所對應的ER值最高，分別為0.279、0.137、1.257、-2.552、-28.259和0.767，表明空氣污染物濃度升高對肺結核發病存在弱相關，可能與玉林市環境空氣總體優良有關，雖然也有污染物超標的時候，但這些污染物持續時間較短，因此，對肺結核發病影響不明顯。但也有研究顯示，空氣污染物暴露為結核感染危險因素[18]。Ibironke等[19]研究發現，當吸入體內的顆粒污染物被肺泡巨噬細胞吞噬后，顆粒污染物可改變感染MTB細胞的局部促炎因子水平，如降低白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α水平，升高γ-干擾素水平。顆粒物暴露還可以抑制MTB誘導的人類β防御素-2(HBD-2)和 HBD-3抗菌肽的mRNA表達和蛋白質分泌[20]，說明大氣顆粒物暴露可能增加MTB感染和結核病發展的風險。也有學者持相反觀點，其研究發現肺結核發病率與可吸入顆粒物、SO2、NO2濃度呈負相關[21]。

本研究在分析單污染物-溫度交互作用對肺結核發病的影響中，觀察到低溫時PM2.5、PM10、NO2、CO暴露對肺結核發病數的效應有增強的趨勢，但增強效應不明顯；高溫時PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3對肺結核發病數的效應較弱，與文獻[21]研究一致，表明玉林市的空氣污染物對肺結核發病率影響不高，未發現氣溫與空氣污染物對肺結核發病風險存在協同作用。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究雖然證實了氣溫與肺結核發病之間有一定關系，但無法證明兩者之間的因果關系；其次，本研究只收集了玉林市的資料，研究結論的外推價值有限。

綜上所述，玉林市肺結核的發病具有明顯的季節波動性，發病高峰集中在春季和夏季，男性和農民高發。高溫暴露或低溫暴露可引起肺結核發病風險升高，但尚未發現玉林市氣象因素與空氣污染物對肺結核發病風險存在協同作用。建議在建立預防肺結核方案中，考慮氣象因素作為預防因素之一。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻曹賦：數據收集、數據整理、實驗方法設計、論文撰寫、后期修訂；馬曉紅：數據收集、數據整理、指導資料分析；馬天：數據收集、數據整理；羅鍵：數據收集、數據整理、論文撰寫指導；鐘欣欣：數據收集、數據整理；馮君蘭：實驗數據分析及可視化；李曉娟：實驗設計驗證與核實；梁鎮根：實驗結果驗證與核實；張啟珍：論文審核、指導