肺結核合并淋巴細胞減少癥和隱球菌性腦膜炎一例

邱君克 蔡青山 徐凱進

結核病是結核分枝桿菌引起的慢性感染性疾病，可累及全身多個臟器，以肺結核最為常見[1]。隱球菌性腦膜炎是由隱球菌感染腦膜或腦實質引起的中樞神經系統感染性疾病，既可發生于艾滋病和其他免疫功能低下人群，也可發生在免疫功能正常者[2]。肺結核合并淋巴細胞減少癥并不少見[3]，肺結核合并隱球菌性腦膜炎也有較多報道，但均未重視淋巴細胞減少癥對肺結核患者合并隱球菌性腦膜炎可能造成的影響。筆者現報道肺結核合并淋巴細胞減少癥及隱球菌性腦膜炎患者一例，并復習相關文獻進行討論，以提高臨床醫師對淋巴細胞減少癥在肺結核合并隱球菌性腦膜炎中的認識。

臨床資料

患者，女性，70歲，因“反復低熱1年余，意識不清2 d”，于2021年12月8日入住我院。患者1年前曾因低熱、乏力、納差求診，就診時無明顯咳嗽、咳痰癥狀，當地醫院診斷為“肺部感染”，經抗感染治療后(具體不詳)好轉出院。2021年5月再次因上述癥狀在當地醫院住院治療2周，考慮有“肺部感染”，予以阿莫西林克拉維酸鉀(1.2 g/次，2次/d，靜脈滴注)抗感染治療，住院第2天血常規提示：白細胞計數4.8×109/L[正常范圍：(3.5～9.5)×109/L]，中性粒細胞百分比83.7%(正常范圍：46.5%～76.5%)，淋巴細胞百分比9.3%(正常范圍：18.7%～47%)。2021年11月17日患者納差明顯，至某省級醫院住院治療，予“頭孢米諾”抗感染、靜脈補液、補充人血白蛋白等治療，查胸部超聲提示右側包裹性積液，送檢胸腔積液常規顯示，有核細胞530個/μl，淋巴細胞百分比96%；胸腔積液生化顯示，腺苷酸脫氨酶42 U/L[正常范圍：(0～24) U/L]，乳酸脫氫酶242 U/L[正常范圍：(60～245) U/L]，總蛋白36.8 g/L，考慮“結核性胸膜炎”，給予異煙肼(0.4 g/次，1次/d，靜脈滴注)、利福噴丁(0.45 g/次，1次/周，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d，口服)、莫西沙星(0.4 g/次，1次/d，靜脈滴注)抗結核治療。患者2 d前出現意識不清，伴發熱，體溫不詳，顱內壓200 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，腦脊液蛋白4.22 g/L(正常范圍：0.15～0.45 g/L)，葡萄糖0.1 mmol/L(正常范圍：2.5～4.5 mmol/L)，氯離子106 mmol/L(正常范圍：120.0～130.0 mmol/L)，腦脊液和血液隱球菌莢膜抗原均為陽性，予氟康唑(800 mg/次，1次/d，靜脈滴注)抗真菌治療，因痰GeneXpert MTB/RIF檢測陽性、利福平敏感，考慮為肺結核，由救護車轉來我科。

患者既往無高血壓、糖尿病等病史，無鴿子及其他禽類接觸史。入院查體：體溫37.0 ℃，脈搏102次/min，呼吸頻率31次/min，血壓128/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。患者呈消瘦貧血體貌，體質量指數為14.52，深度昏迷，Glasgow 評分5分，頸部抵抗，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音，雙上肢肌張力高，下肢肌張力低，雙側巴氏征陽性，其余未見異常。入院當日(2021年12月8日)血常規檢查發現，血紅蛋白(93 g/L)、紅細胞計數(3.2×1012/L)、淋巴細胞百分比(2.7%)、淋巴細胞總數(0.17×109/L)均低于正常值[分別為120～170 g/L、(3.5～5.0)×1012/L、18.7%～47.0%、(1.0～3.3)×109/L]，中性粒細胞百分比(90.6%)高于正常值(46.5%～76.5%)，其余均正常。T淋巴細胞亞群檢查：CD16+56+T淋巴細胞(29.42%)高于正常值(8%～20%)，CD19+T淋巴細胞(4.08%)低于正常值(7.0%～23.0%)，CD3+T淋巴細胞(64.41%)、CD4+T淋巴細胞(31.25%)、CD8+T淋巴細胞(22.73%)均正常；免疫球蛋白IgA(2.14 g/L)、IgG(15.5 g/L)、IgM(0.74 g/L)、補體C3(1.04 g/L)、補體C4(0.27 g/L)均正常。艾滋病抗體陰性(酶法)。腦脊液隱球菌莢膜抗原弱陽性，血液隱球菌莢膜抗原陽性，檢測方法均為免疫膠體金法，腦脊液墨汁染色可見隱球菌。12月9日胸部CT平掃：兩肺結核伴右側胸腔積液，心包少量積液，詳見圖1。12月9日腦脊液基因GeneXpert MTB/RIF檢測陰性。結合外院檢查結果，入院初步診斷：(1)隱球菌性腦膜炎；(2)繼發性肺結核，雙肺，痰GeneXpert MTB/RIF陽性(利福平敏感)，初治；(3)右側結核性胸膜炎；(4)蛋白質-能量營養不良。

圖1 患者，女，70歲。胸部CT平掃(12月9日)顯示兩肺紋理增多增粗，兩肺見斑點條狀高密度影，邊界欠清晰，呈簇狀改變，所見各支氣管腔通暢，肺門及縱隔見增大鈣化淋巴結，心包膜內見少量積液影，右側胸腔內見積液影

患者入院后予氟康唑(800 mg/次，1次/d，靜脈滴注)抗真菌治療，異煙肼(0.3 g/次，1次/d，鼻飼)、利福噴丁(0.45 g/次，2次/周，鼻飼)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d，鼻飼)抗結核治療，同時給予甘露醇脫水、腰椎穿刺放液、奧拉西坦改善腦代謝、腸內營養支持。患者顱內壓380 mmH2O，12月10日行側腦室外引流術，術后患者意識曾一過性好轉，Glasgow評分為9分，12月12日腦脊液培養提示新生隱球酵母，藥物敏感性試驗結果提示，最低抑菌濃度分別為，氟康唑4 μg/ml、兩性霉素B≤0.5 μg/ml、伊曲康唑0.25 μg/ml、伏立康唑0.125 μg/ml、5-氟胞嘧啶≤4 μg/ml。12月13日頭顱CT平掃：考慮兩側側腦室旁腦實質水腫。因引流不暢于12月13日拔除側腦室引流管。12月14日行頭顱增強MRI檢查，結果提示：腦積水引流術后改變，右側腦室少許陳舊性積血，左側側腦室少量積氣，兩側側腦室及第四腦室旁腦水腫，老年性腦改變(圖2)。患者昏迷程度有加重，Glasgow評分為5～6分，12月16日與家屬商議后同意氟康唑(800 mg/次，1次/d，靜脈滴注)聯合兩性霉素B(22 mg/次，1次/d，靜脈滴注)抗真菌治療，同時行兩性霉素B鞘內注射治療和放液治療。患者氣道內痰液引流不暢，氧飽和度下降，于12月21日行氣管插管、機械通氣治療。12月23日腦脊液培養提示無細菌和真菌生長。1月4日痰結核BACTEC MGIT 960液體培養提示分枝桿菌生長。1月13日改為氟康唑(600 mg/次，1次/d，靜脈滴注)聯合兩性霉素B抗真菌治療。經上述治療后患者腦脊液中蛋白含量從6.26 g/L 逐漸下降至0.91 g/L，乳酸脫氫酶濃度從578 U/L下降至40 U/L，乳酸從8.9 mmol/L下降至4.2 mmol/L，患者意識情況略有改善，Glasgow評分為8分，于2022年1月21日拔除氣管插管。1月25日復查，行頭顱和胸部CT平掃，提示兩側側腦室旁腦實質水腫，與12月13日相仿；兩肺結核病灶較前好轉，右側胸腔積液基本吸收，少量心包積液。患者于我院住院期間血液中白細胞計數、淋巴細胞計數和淋巴細胞百分比變化見表1。1月28日T淋巴細胞亞群檢查：CD3+T淋巴細胞(87.25%)高于正常值(60%～85%)，CD8+T淋巴細胞(42.9%)高于正常值(18.5%～42.0%)，CD16+56+T淋巴細胞(7.2%)低于正常值(8%～20%)，CD19+T淋巴細胞(5.2%)低于正常值(7.0%～23.0%)，其余均正常；免疫球蛋白IgA、IgG和補體C3、C4均正常，IgM(0.31 g/L)低于正常值(0.63～2.77 g/L)。住院期間顱內壓水平、甘露醇劑量、Glasgow評分和腦脊液生化結果見表2。

圖2 患者，女，70歲。頭顱增強MRI(12月14日)顯示，腦室引流術后兩側大腦半球基本對稱，兩側側腦室及第四腦室擴張，其周圍見大片長T1、長T2信號，FLAIR呈高信號，右側腦室見斑片狀長T1、極低T2信號影。左側側腦室前角見斑點狀極低T1、極低T2信號。諸腦室外形豐滿，腦回變窄，腦溝、裂、池加深。腦干未見明顯異常信號。中線結構居中。增強掃描顯示腦內未見明顯異常強化灶

表1 住院期間患者血液白細胞計數、淋巴細胞計數和淋巴細胞百分比變化

表2 住院期間患者顱內壓、甘露醇用量、Glasgow評分和腦脊液生化結果

2022年2月14日應家屬要求轉某省級醫院感染科繼續治療，患者意識情況逐漸好轉，能正確對答，因四肢肌力恢復差而轉康復科行康復治療。3月8月患者意識情況再度惡化，呈昏睡狀態，腰椎穿刺提示顱內壓為290 mmH2O，再次行側腦室外引流，患者意識改善不明顯，3月28日突發心室顫動，行氣管插管、心肺復蘇，家屬要求自動出院，于當日死亡。

討 論

結核病目前仍是全球重大傳染病，2021年全球結核病報告指出，2020年HIV陰性的結核病患者死亡人數約為130萬[4]。結核病的機體免疫主要是由T淋巴細胞介導的細胞免疫，其中CD4+T淋巴細胞的激活和增殖對宿主防御結核分枝桿菌是最關鍵的。結核病患者中T淋巴細胞減少并不少見。Baluku等[3]分析了216例結核病患者CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞計數，發現25%的結核病患者存在CD4+T淋巴細胞減少。Sharma等[5]和Macdonald等[6]分別發現激活的T淋巴細胞和未激活的T淋巴細胞暴露于結核分枝桿菌感染的巨噬細胞時細胞凋亡或死亡增加。故結核分枝桿菌慢性感染可能是導致淋巴細胞減少的原因之一。本例患者既往無其他慢性病和HIV感染，近一年有反復低熱病史，根據第2次住院期間血常規結果和入院3周前胸腔積液常規結果，以及入院前痰GeneXpert MTB/RIF檢測結果和入院后痰結核分枝桿菌培養結果，患者繼發性肺結核、結核性胸膜炎基本明確。故筆者認為患者一年前即有可疑肺結核，在當地醫院住院時淋巴細胞百分比已較正常值明顯下降，入我院后淋巴細胞百分比進一步下降，提示患者的淋巴細胞有動態下降趨勢。Chedid等[7]分析了198例肺結核患者抗結核治療過程中白細胞計數和淋巴細胞百分比的變化，發現在抗結核治療過程中白細胞計數下降、淋巴細胞百分比升高。本例患者經過1個多月抗結核治療后白細胞計數未見明顯變化，但淋巴細胞計數逐漸上升至750個/μl，說明患者的細胞免疫經過抗結核治療后在逐漸恢復。

T淋巴細胞介導的免疫反應在機體防御隱球菌感染中也起著至關重要的作用。在HIV感染患者中，隱球菌性腦膜炎通常發生在CD4+T淋巴細胞計數<50個/mm3的嚴重免疫抑制時[8]。隱球菌抗原滴度≥1并且CD4+T淋巴細胞計數≤100個/mm3時，預測HIV患者第一年抗逆轉錄治療期間發生隱球菌性腦膜炎的敏感度為100%，特異度為96%[9]。一項隱球菌感染的動物模型研究表明，隱球菌的清除依賴于CD4+T淋巴細胞的免疫應答和細胞因子的產生，比如Th1細胞分泌的γ-干擾素[10]。本例患者入院時淋巴細胞總數僅為170個/μl，CD4+T淋巴細胞百分比為31.25%，其絕對值較正常值明顯下降，提示該患者細胞免疫功能已嚴重受損。除了淋巴細胞減少，肺結核病史對隱球菌性腦膜炎的發生亦產生重要影響。Jarvis等[11]研究發現，HIV患者過去兩年內有肺結核病史是發生隱球菌性腦膜炎的獨立危險因素，其原因可能與CD4+T淋巴細胞減少和結核感染后正常肺組織結構損傷等因素有關。國內文獻報道，肺結核在非HIV隱球菌性腦膜炎患者中是相對比較常見的基礎疾病[12-14]。本例患者1年前即有可疑肺結核，并且一直未行抗結核治療，直至此次入院3周前才開始行抗結核治療。患者存在淋巴細胞減少和正常肺組織結構損傷可能在一定程度上共同促進了隱球菌性腦膜炎的發生。故筆者認為該患者隱球菌性腦膜炎的發生可能與肺結核病史及其繼發的淋巴細胞顯著減少有關。

非HIV感染患者隱球菌性腦膜炎的臨床表現多種多樣。大部分患者呈慢性發病，在診斷前已有癥狀可長達數月，常見臨床表現為亞急性或慢性腦膜炎的癥狀和體征。臨床主要表現包括發熱(低熱和中度發熱)、漸進性頭痛、精神和神經癥狀(精神錯亂、易激動、定向力障礙、行為改變、嗜睡等)[2]。本例患者出現意識改變前以長期低熱、胃納差和乏力為主要表現，缺乏典型的精神和神經癥狀，容易被臨床醫師所忽視，給早期診斷帶來一定困難。既往有個案報道存在以乏力起病和主要表現的隱球菌性腦膜炎患者[15]。回顧本例患者病史，患者長期存在“乏力”癥狀可能是慢性腦膜炎的精神或神經癥狀表現之一，對于這類患者應提高警惕，詳細詢問病史，減少漏診或誤診。

而隱球菌性腦膜炎一旦發生，及時有效控制顱內高壓是決定其結局最為關鍵的因素之一，若不及時處理，在該病確診2～4周內病死率最高[2]。脫水藥物聯合反復腰椎穿刺放液仍是國內目前治療隱球菌性腦膜炎顱內壓增高的常用方法。本例患者在病程中反復出現顱內壓增高，一直在使用脫水藥物和反復腰椎穿刺放液治療，并且在3個多月內兩次行側腦室外引流術，但最終還是因顱內壓升高導致意識水平下降并最終導致患者死亡，故顱內壓監測和及時有效處理顱內高壓至關重要。因側腦室外引流術后合并感染風險增加[16]，不宜長期留置，對于難治性顱內壓增高患者，Ommaya囊置入引流可能是較好的選擇[2]。

綜上所述，有肺結核病史、淋巴細胞顯著減少的患者繼發隱球菌性腦膜炎的風險可能增加，臨床醫生需重視肺結核患者合并淋巴細胞減少癥。當這類患者合并腦膜炎時，建議篩查有無隱球菌性腦膜炎。這類患者可能缺乏典型的精神和神經癥狀，臨床醫生應提高警惕，詳細詢問病史，減少漏診或誤診。隱球菌性腦膜炎顱內高壓會直接影響患者治療結局，顱內壓監測和及時有效處理顱內高壓至關重要。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻邱君克：采集病歷資料、論文撰寫和修改；蔡青山：文章修改和指導；徐凱進：獲取科研經費和行政、技術或材料支持，文章修改和指導