早中孕聯(lián)合篩查在降低出生缺陷中的價(jià)值與意義分析

賴春紅 張麗娟

出生缺陷又稱先天性畸形，是指胚胎或胎兒因發(fā)育紊亂而引起的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、代謝等方面的異常，不僅會(huì)導(dǎo)致新生兒生長(zhǎng)發(fā)育障礙，還會(huì)增加胎兒、嬰兒的死亡率，影響整個(gè)國(guó)家的人口質(zhì)量[1-2]。有研究認(rèn)為，染色體畸變、基因突變等遺傳因素和環(huán)境因素是導(dǎo)致出生缺陷的主要原因，產(chǎn)前篩查可降低新生兒的出生缺陷[3]。當(dāng)前，我國(guó)主要對(duì)孕期婦女進(jìn)行以21-三體綜合征為主的多種胎兒先天性缺陷的產(chǎn)前篩查，羊膜穿刺術(shù)染色體核型分析是臨床確診21-三體綜合征的主要方法，但該檢測(cè)方法為有創(chuàng)操作，臨床應(yīng)用存在一定限制性[4]。隨著檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，血清標(biāo)志物檢測(cè)逐漸成為產(chǎn)前篩查的重要方法，孕中期是血清學(xué)篩查的最佳時(shí)期，但對(duì)18-三體綜合征、開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷等出生缺陷的檢出率較低[5]。為最大限度減少出生缺陷，提高我國(guó)人口出生質(zhì)量，本研究將孕早期納入篩查范圍，以探討早中孕聯(lián)合篩查在降低出生缺陷中的價(jià)值與意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年10 月-2021 年10 月在瑞金市中醫(yī)院備孕門(mén)診及產(chǎn)科門(mén)診定期接受產(chǎn)前檢查的572 例孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為單胎妊娠；（2）孕前體重指數(shù)（body mass index，BMI）為18～25 kg/m2；（3）于孕早期（孕9～13+6周）、孕中期（孕14～27+6周）配合完成血清學(xué)篩查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）輔助生殖孕婦；（2）妊娠期間合并高血壓疾病、妊娠期糖尿病或其他合并癥；（3）既往存在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等不良生育史。進(jìn)行血清學(xué)篩查的572 例孕婦中，包括單獨(dú)早孕篩查239 例，單獨(dú)中孕篩查112 例，早中孕聯(lián)合篩查221 例。孕婦年齡20～40 歲，平均（28.81±5.17）歲；BMI 為18～25 kg/m2，平均（23.28±1.13）kg/m2。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，孕婦均簽署知情同意書(shū)，完成妊娠結(jié)局隨訪。

1.2 方法

1.2.1 孕早期、孕中期、早中孕聯(lián)合篩查 （1）孕早期篩查：于孕9～13+6周抽取孕婦空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，分離血清后低溫保藏待測(cè)。使用PE 全自動(dòng)時(shí)間分辨免疫分析儀（美國(guó)PerkinElmer 公司，AutoDELFIA 1235）采用時(shí)間分辨免疫熒光法檢測(cè)血清游離β 人絨毛膜促性腺激素（free β-human chorionic gondatrophin，free-βhCG）、妊娠相關(guān)血漿蛋白A（pregnant associated plasma protein A，PAPP-A）水平；采用超聲診斷儀（美國(guó)GE 公司，Voluson E8 型）測(cè)量胎兒頸后透明層厚度（nuchal translucency，NT）。（2）孕中期篩查：于孕14～27+6周取孕婦空腹靜脈血5 mL，檢測(cè)血清free-β-hCG、甲胎蛋白（alpha feto protein，AFP）和游離雌三醇（unconjugated estriol，uE3）水平。（3）早中孕聯(lián)合篩查：孕婦按孕周依序完成孕早期、孕中期篩查，篩查方法同上。

1.2.2 目標(biāo)疾病風(fēng)險(xiǎn)度評(píng)估 結(jié)合孕婦年齡、體重、孕周、吸煙史等一般臨床資料，應(yīng)用Lice cycle 4.0風(fēng)險(xiǎn)分析軟件評(píng)估胎兒21-三體綜合征、18-三體綜合征和神經(jīng)管缺陷三種目標(biāo)疾病的風(fēng)險(xiǎn)度。其中，21-三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)值≥1/270 為高風(fēng)險(xiǎn)，18-三體綜合征≥1/350 為高風(fēng)險(xiǎn)，AFP≥2.5 中位數(shù)倍數(shù)（multiple of median，MOM）為神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險(xiǎn)[6]。三者其中一項(xiàng)出現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)即定義為高風(fēng)險(xiǎn)，將任一篩查風(fēng)險(xiǎn)為高風(fēng)險(xiǎn)定義為篩查陽(yáng)性。篩查結(jié)果陽(yáng)性孕婦建議進(jìn)行絨毛活檢或羊膜腔穿刺術(shù)進(jìn)行染色體核型分析。

1.2.3 妊娠結(jié)局隨訪 所有孕婦均于新生兒出生前后進(jìn)行三級(jí)網(wǎng)絡(luò)隨訪，對(duì)孕期自然流產(chǎn)、死胎或死產(chǎn)胎兒進(jìn)行高通量染色體畸變檢測(cè)，對(duì)新生兒進(jìn)行常規(guī)體格檢查；根據(jù)《中國(guó)出生缺陷監(jiān)測(cè)方案》填報(bào)出生缺陷兒登記卡，隨訪截止時(shí)間為胎兒出生后12 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較孕早期、孕中期、早中孕聯(lián)合篩查的血清學(xué)篩查陽(yáng)性率。（2）比較不同篩查方案中高、低風(fēng)險(xiǎn)孕婦的出生缺陷和異常妊娠結(jié)局發(fā)生情況。出生缺陷為經(jīng)B 超診斷有結(jié)構(gòu)異常；異常妊娠結(jié)局為流產(chǎn)、死胎和早產(chǎn)。（3）分析不同篩查方案對(duì)21-三體綜合征、18-三體綜合征和開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷產(chǎn)前篩查的診斷準(zhǔn)確率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析計(jì)量資料用（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同篩查方案血清學(xué)篩查陽(yáng)性率比較 孕早期血清學(xué)篩查陽(yáng)性10 例（4.18%），孕中期血清學(xué)篩查陽(yáng)性3 例（2.68%），早中孕聯(lián)合篩查陽(yáng)性20 例（9.05%）。三種篩查方案的血清學(xué)篩查陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.448，P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 不同篩查方案血清學(xué)篩查陽(yáng)性率比較[例（%）]

2.2 不同篩查方案中高、低風(fēng)險(xiǎn)孕婦的出生缺陷發(fā)生情況比較 在孕早期、孕中期和早中孕篩查方案中，高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的出生缺陷發(fā)生率均高于低風(fēng)險(xiǎn)孕婦，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=21.206、9.900、47.093，P＜0.05），見(jiàn)表2、3、4。

表2 孕早期篩查高、低風(fēng)險(xiǎn)孕婦的出生缺陷發(fā)生情況比較[例（%）]

表3 孕中期篩查高、低風(fēng)險(xiǎn)孕婦的出生缺陷發(fā)生情況比較[例（%）]

表4 早中孕篩查高、低風(fēng)險(xiǎn)孕婦的出生缺陷發(fā)生情況比較[例（%）]

2.3 不同篩查方案中高、低風(fēng)險(xiǎn)孕婦的異常妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較 在孕早期、孕中期和早中孕篩查方案中，高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的異常妊娠結(jié)局發(fā)生率均高于低風(fēng)險(xiǎn)孕婦，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.841、6.204、34.485，P＜0.05），見(jiàn)表5、6、7。

表5 孕早期篩查高、低風(fēng)險(xiǎn)孕婦的異常妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較[例（%）]

表6 孕中期篩查高、低風(fēng)險(xiǎn)孕婦的異常妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較[例（%）]

表7 早中孕篩查高、低風(fēng)險(xiǎn)孕婦的異常妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較[例（%）]

2.4 不同篩查方案對(duì)21-三體綜合征、18-三體綜合征和神經(jīng)管缺陷產(chǎn)前篩查的價(jià)值分析 進(jìn)行血清學(xué)篩查的572 例孕婦中，共隨訪出生缺陷新生兒10 例，出生缺陷率為1.75%。其中，21-三體綜合征3 例，18-三體綜合征3 例，開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷4 例。以21-三體綜合征、18-三體綜合征和開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷的實(shí)際發(fā)生情況為“金標(biāo)準(zhǔn)”，孕早期、孕中期和早中孕聯(lián)合篩查對(duì)21-三體綜合征的準(zhǔn)確率分別為90.79%（217/239）、91.96%（103/112）和97.74%（216/221）；篩查18-三體綜合征的準(zhǔn)確率分別為89.96%（215/239）、90.18%（101/112）、92.31%（204/221）；篩查開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷的準(zhǔn)確率分別為89.12%（213/239）、88.39%（99/112）和90.95%（201/221）。見(jiàn)表8、9、10。

表8 不同篩查方案對(duì)21-三體綜合征產(chǎn)前篩查的價(jià)值分析（例）

表9 不同篩查方案對(duì)18-三體綜合征產(chǎn)前篩查的價(jià)值分析（例）

表10 不同篩查方案對(duì)神經(jīng)管缺陷產(chǎn)前篩查的價(jià)值分析（例）

3 討論

我國(guó)是出生缺陷高發(fā)國(guó)家，出生缺陷發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)，給家庭和社會(huì)造成沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。產(chǎn)前血清學(xué)篩查是預(yù)防出生缺陷、提高國(guó)家人口出生質(zhì)量的重要手段，篩查的freeβ-hCG、PAPP-A、AFP 和uE3均由胎盤(pán)組織或胎兒參與合成，其水平變化可在一定程度上反映胎兒發(fā)育情況[8]。湖州地區(qū)2017-2019 年新生兒21-三體綜合征、18-三體綜合征和開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷發(fā)生率均低于全國(guó)平均水平[9]。因此，產(chǎn)前對(duì)孕婦進(jìn)行血清學(xué)篩查具有重要意義。當(dāng)前，臨床多于孕中期行血清學(xué)篩查，單純的孕中期血清學(xué)篩查對(duì)21-三體綜合征、18-三體綜合征和開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷的檢出率分別為60%～70%、60%～70% 和85%～90%。有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合孕早期指標(biāo)進(jìn)行整合篩查，三種目標(biāo)疾病的檢出率均可達(dá)到80%以上[10]。因此，將孕早期納入篩查范圍或可進(jìn)一步降低出生缺陷。

本研究共計(jì)進(jìn)行血清學(xué)篩查572 例，包括單獨(dú)早孕篩查239 例，單獨(dú)中孕篩查112 例，中孕聯(lián)合篩查221 例；三種篩查方案的血清學(xué)篩查陽(yáng)性率比較存在明顯差異，提示產(chǎn)前不同時(shí)期血清學(xué)篩查均有較高的陽(yáng)性率。陳益明等[11]對(duì)121 400 例接受孕早期、孕中期和早中孕聯(lián)合篩查孕婦的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，早中孕期整合篩查可減少胎兒18-三體綜合征、21-三體綜合征等常見(jiàn)染色體異常的高風(fēng)險(xiǎn)情況。產(chǎn)前血清學(xué)篩查不僅可預(yù)測(cè)胎兒染色體異常，對(duì)妊娠不良結(jié)局和出生缺陷也有一定的提示意義[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，在不同篩查方案中，高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的出生缺陷發(fā)生率、異常妊娠結(jié)局發(fā)生率均高于低風(fēng)險(xiǎn)孕婦，與既往研究結(jié)果類(lèi)似[13]，提示產(chǎn)前篩查在預(yù)測(cè)出生缺陷、異常妊娠結(jié)局方面具有一定的臨床意義[14-16]。因此，對(duì)于血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)在后續(xù)遺傳咨詢及孕期保健中加強(qiáng)監(jiān)測(cè)及保健指導(dǎo)。

當(dāng)前，產(chǎn)前血清學(xué)篩查的目標(biāo)疾病主要為21-三體綜合征、18-三體綜合征和開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷，既往研究表明，孕中期血清學(xué)篩查三體綜合征、開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷是行之有效的方法，但存在一定的假陽(yáng)性率，整合孕早期篩查或可降低假陽(yáng)性率[17-18]。本研究中，孕早期、孕中期和早中孕聯(lián)合篩查對(duì)21-三體綜合征、18-三體綜合征和開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷的篩查準(zhǔn)確率均在80%以上，且以早中孕聯(lián)合篩查的準(zhǔn)確率最高，提示早中孕聯(lián)合篩查有利于21-三體綜合征、18-三體綜合征和開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷等疾病的篩查。既往研究報(bào)道了早中孕聯(lián)合篩查對(duì)唐氏綜合征的篩查效果，發(fā)現(xiàn)早中孕聯(lián)合篩查21-三體綜合征的敏感度為83.33%，明顯高于早孕期篩查的66.67%，早中孕聯(lián)合篩查具有更高的篩查效能，可顯著降低出生缺陷發(fā)生率[19-20]。

綜上所述，產(chǎn)前不同時(shí)期血清學(xué)篩查均有較高的陽(yáng)性率，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦出生缺陷、異常妊娠結(jié)局的預(yù)判具有良好效果，早中孕聯(lián)合篩查有利于21-三體綜合征、18-三體綜合征、開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷等出生缺陷的篩查。