依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變對神經(jīng)傳導(dǎo)及氧化應(yīng)激反應(yīng)影響

王秀芹

糖尿病（DM）易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，其中糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）影響了全球約2.36 億人，約50%DM 患者會出現(xiàn)DPN[1-2]。DPN 最常見的形式為糖尿病遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變，常表現(xiàn)為麻木、刺痛、感覺異常等，DPN 是糖尿病足潰瘍發(fā)生的關(guān)鍵起始因素[3-4]。DPN 發(fā)病機制尚未清楚，代謝紊亂、氧化應(yīng)激損傷均參與了疾病發(fā)生發(fā)展，除控制血糖外，以發(fā)病機制為導(dǎo)向的治療方法成為研究焦點，依帕司他即為其中之一[5]。依帕司他通過改善患者多元醇代謝紊亂從而改善患者神經(jīng)病變癥狀[6]；甲鈷胺被認為有助于改善神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)病理性疼痛癥狀，是常用的修復(fù)神經(jīng)損傷藥物[7]。本研究將依帕司他與甲鈷胺應(yīng)用于DPN 患者，以觀察其對神經(jīng)傳導(dǎo)及氧化應(yīng)激反應(yīng)影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年12 月-2021 年12 月泰安市婦幼保健院收治的DPN 患者100 例。納入標(biāo)準：（1）符合文獻[8]DPN 診斷標(biāo)準，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；（2）糖化血紅蛋白≤10%；（3）無DM 所致其他嚴重并發(fā)癥。排除標(biāo)準：（1）合并藥物或腦卒中等其他疾病導(dǎo)致的神經(jīng)病變；（2）心、肝、腎功能障礙；（3）對所用藥物過敏；（4）惡性腫瘤；（5）各種原因致不能配合完成本研究；（6）妊娠期及哺乳期女性。采用隨機數(shù)字表法將100 例患者進行分組，聯(lián)合組及對照組各50 例?；颊咧橥獗狙芯?。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準進行。

1.2 方法 兩組均給予藥物降糖結(jié)合合理運動、飲食進行基礎(chǔ)治療。對照組另給予甲鈷胺（生產(chǎn)廠家：江西青峰藥業(yè)，批準文號：國藥準字H20051440，規(guī)格：0.5 mg/片）0.5 mg/次，3 次/d，口服。聯(lián)合組給予甲鈷胺（用法用量同對照組）+依帕司他（生產(chǎn)廠家：揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20040012，規(guī)格：50 mg/片）口服治療，50 mg/次，3 次/d。兩組均治療2 個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準 （1）治療后評價并比較兩組治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。以臨床癥狀、跟腱反射、肢體感覺功能、神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）改善為有效，上述指標(biāo)無明顯變化甚至加重為無效。（2）治療前后采用密歇根糖尿病神經(jīng)病變評分（MDNS）評估神經(jīng)病變嚴重程度，分值0～46 分，評分越高周圍神經(jīng)病變越重，MDNS＞6 分為異常。（3）分別于治療前后進行神經(jīng)電生理檢查測定患者腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)的NCV，包括感覺神經(jīng)NCV（SNCV）及運動神經(jīng)NCV（MNCV）。（4）抽取患者晨起空腹靜脈血送檢驗科檢測并比較兩組治療前后血清超氧化物歧化酶（SOD）及丙二醛（MDA）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用統(tǒng)計軟件SPSS 26.0 對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗，計數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、性別、血糖水平等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組有效49 例，無效1 例，對照組有效42 例，無效8 例，聯(lián)合組有效率98.00%，高于對照組的84.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.031）。兩組治療期間均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

2.3 兩組神經(jīng)病變嚴重程度比較 治療前兩組MDNS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組MDNS 評分均較治療前下降，且聯(lián)合組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后MDNS評分比較[分，（）]

表2 兩組治療前后MDNS評分比較[分，（）]

2.4 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療前兩組正中神經(jīng)及腓總神經(jīng)的SNCV 及MNCV 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組上述指標(biāo)均較治療前明顯改善，且聯(lián)合組正中神經(jīng)及腓總神經(jīng)的SNCV 及MNCV 均較對照組快，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較[m/s，（）]

表3 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較[m/s，（）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前兩組SOD、MDA 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組MDA 均低于治療前，聯(lián)合組低于對照組，SOD 較治療前高，且聯(lián)合組較對照組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（）

表4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

3 討論

DM 病程長的患者易發(fā)生DPN，病程5 年患者發(fā)病率為30%，而病程20 年發(fā)病率高達90%[9]，然而在初次診斷糖尿病的患者中10%～18%的患者出現(xiàn)神經(jīng)損傷，即使在糖尿病前期也有神經(jīng)病變的發(fā)生[10]；DPN 常表現(xiàn)為四肢遠端感覺異常、疼痛等，以下肢更常見，其與足部潰瘍、感染、關(guān)節(jié)病有關(guān)，是下肢截肢的常見原因[4，11]。因此，早期發(fā)現(xiàn)及有效的治療對改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量至關(guān)重要。

維生素B12可能是降糖治療外最常用的補充劑，維生素B12缺乏在2 型糖尿病患者中很常見，尤其研究表明二甲雙胍治療易致維生素B12缺乏癥，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，加速DPN 進展[7，12]。甲鈷胺是內(nèi)源性的維生素B12，對神經(jīng)組織有特殊的親和力，幫助維持神經(jīng)系統(tǒng)功能，并再生周圍神經(jīng)，對神經(jīng)元的傳導(dǎo)有良好的改善作用[13]。本研究中，采用甲鈷胺治療的對照組治療后神經(jīng)病變嚴重程度、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、氧化應(yīng)激指標(biāo)均明顯改善，Sawangjit 等[13]的研究亦得出相似結(jié)論。

醛糖還原酶在多元醇代謝中促進山梨醇及果糖生成，導(dǎo)致神經(jīng)水腫變性，NCV 減慢[14]；作為醛糖還原酶抑制劑，依帕司他通過降低抗氧化酶和醛糖還原酶的表達、緩解氧化應(yīng)激和抑制過度活躍的多元醇途徑來預(yù)防周圍神經(jīng)損傷[2]。依帕司他用于糖尿病視網(wǎng)膜病變患者可顯著改善患者氧化應(yīng)激指標(biāo)[15]；劉志民等[16]研究表明，依帕司他可顯著改善DPN 患者癥狀及NCV，具有較好效果及安全性。本研究聯(lián)合組患者接受甲鈷胺及依帕司他的聯(lián)合治療，效果優(yōu)于優(yōu)于甲鈷胺單藥治療，且未增加不良反應(yīng)，患者MDNS 評分顯著降低，可有效減輕患者神經(jīng)病變，與以往文獻[17]研究結(jié)果一致。NCV 是周圍神經(jīng)遠端神經(jīng)元損傷的客觀指標(biāo)，是DPN 診斷的重要組成部分[2，18]。糖尿病患者存在氧化與抗氧化的失衡，SOD、MDA 是氧化應(yīng)激反應(yīng)重要指標(biāo)，SOD 屬于抗氧化系統(tǒng)，可清除自由基減少細胞損傷，而MDA 為氧化終產(chǎn)物[14，19]。本研究中，兩組治療后正中神經(jīng)及腓總神經(jīng)的SNCV 及MNCV、SOD、MDA 均優(yōu)于治療前且聯(lián)合用藥改善更明顯，孫玲等[20]亦得出相似結(jié)果，表明聯(lián)合用藥有利于改善患者神經(jīng)功能及傳導(dǎo)速度，改善患者氧化應(yīng)激失衡狀態(tài)。

綜上所述，依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療DPN 安全有效，可明顯改善患者神經(jīng)病變癥狀、神經(jīng)傳導(dǎo)速度，同時減少氧化應(yīng)激反應(yīng)。