具有微乳頭狀特征的子宮頸腺癌伴廣泛淋巴結轉移1例

宋易玲，唐蘭蘭，石海燕，呂炳建

患者，32歲，孕4產2，因“反復出現性交后出血1年余”就診。門診HPV檢查示：HPV16/18陽性，TCT檢測示：高級別鱗狀上皮內病變。陰道鏡活檢病理報告：子宮頸浸潤性癌，首先考慮腺癌。入院后婦科檢查：子宮頸后唇可見直徑約3 cm的菜花樣腫塊。術前血清CA125 5 189.0 U/mL、CA199 61.6 U/mL。盆腔MRI示：子宮頸后壁腫塊大小2.7 cm×1.5 cm×3.3 cm，盆腔多發淋巴結腫大，子宮頸癌可符(ⅢC2期、MR分期)。頸部B超示：左側鎖骨上見多個淋巴結腫大，較大者1.6 cm×1.1 cm×1.0 cm。B超引導下左側鎖骨淋巴結穿刺細胞學報告：發現小團可疑癌細胞。行經腹廣泛性子宮雙附件切除術、盆腔淋巴結清掃術和腹主動脈旁淋巴結清掃術。

病理檢查眼觀：1只已剖全切子宮，子宮頸黏膜面略粗糙，切面未見明顯腫塊。盆腔、腹主動脈旁分別探及18枚和4枚淋巴結，大者長徑2.5 cm，切面灰白、質脆。鏡檢：腫瘤細胞于黏膜下浸潤性生長，呈低分化巢狀分布，多形成微乳頭結構(圖1、2)。腫瘤浸潤間質深度約6 mm，寬度約8 mm。脈管內癌栓多見。周邊子宮頸黏膜見高級別鱗狀上皮內病變(HSIL/CINⅢ)。盆腔、腹主動脈旁22枚淋巴結均見癌轉移。免疫表型：EMA腫瘤細胞巢呈反向表達在細胞簇表面(圖3)，p16彌漫(片塊狀)陽性(圖4)，低分子細胞角蛋白陽性，Ki-67增殖指數約90%，p53蛋白野生型，p63、ER、PR、CEA、HER-2均陰性，PD-1陰性，PD-L1陽性<1%。HPV E6/E7 mRNA原位雜交(RNAscope)檢測呈弱陽性。FISH檢測：HER-2(ERBB2)無擴增。425個基因panel二代測序檢測發現：STK11第5號外顯子突變(c.647C>T；p.S216F)、TERT啟動子突變(c.-124C>T)、HER-2第2外顯子突變(c.135G>A；p.M45I)以及PRF1第2外顯子突變(c.196T>A；p.F66I)等4個致病性突變，腫瘤體細胞突變負荷為3.2個突變/10 Mb，微衛星穩定表型。

圖1 具有微乳頭特征的腺癌組織學特征：腫瘤細胞低分化巢狀分布，多形成微乳頭結構 圖2 具有微乳頭特征的腺癌組織學特征：圖1放大，微乳頭周圍見明顯脫空帶 圖3 腫瘤細胞巢EMA呈反向表達在細胞簇表面，EnVision法 圖4 腫瘤細胞巢p16彌漫陽性，EnVision法

病理診斷：子宮頸HPV相關型腺癌(HPV-associated adenocarcinoma, HPVA)，微乳頭狀生長方式為主，浸潤間質淺層，伴廣泛盆腔和腹主動脈旁淋巴結轉移。FIGO分期：子宮頸腺癌T1b1N1M1(ⅣB期)。患者術后恢復良好，目前已接受紫杉醇順鉑(TP)方案化療4次、盆腔及頸部淋巴結放療各1次。術后隨訪8個月，未發現腫瘤復發、轉移。

討論浸潤性微乳頭癌最早在乳腺癌中報道，其腋窩淋巴結轉移率高、預后差，在WHO(2019)乳腺腫瘤分類中被列為乳腺浸潤性癌的特殊類型。近年來，在肺、胃腸道、泌尿道等器官中也陸續有浸潤性微乳頭癌的文獻報道[1-3]。伴有微乳頭特征的子宮頸腺癌極為罕見，在WHO(2020)女性生殖道腫瘤分類中歸為HPVA——普通型腺癌的變異型[4]。2016年Toyoda等[5]首次報道1例具有微乳頭特征的子宮頸腺癌，此后陸續有文獻報道[6-9]。2018年Stewart等[6]報道8例含微乳頭成分的子宮頸癌，3例分別于術后1、80、110個月死亡，1例術后30個月發生腋窩淋巴結轉移，提示此類腫瘤生物學行為侵襲性強。2019年Alvarado-Cabrero等[7]報道44例子宮頸微乳頭狀腺癌，為迄今最大宗的病例報道。該研究描述了此類腺癌獨特的微乳頭結構特征以及“極向倒置”的免疫表型特征，發現所有病例均存在脈管侵犯，42例發生淋巴結轉移。腫瘤預后差，隨訪期間死亡21例，帶瘤生存6例，5年生存率僅33%。沈苗苗等[9]報道5例，其中淋巴結轉移4例，死亡2例，復發1例。本例具有微乳頭特征的子宮頸腺癌腫瘤最大徑約8 mm，浸潤間質約6 mm，但出現盆腔和鎖骨上淋巴結廣泛轉移，表明腫瘤侵襲性強、預后差，與文獻報道一致[5-9]。術前HPV檢查HPV16/18陽性，免疫組化p16彌漫強陽性，HPV E6/E7 mRNA原位雜交陽性，證實它為HPVA的變異型[4]。

本例進行了二代測序檢測，發現存在多個致病性基因突變。STK11是一個腫瘤抑制基因，基因突變失去對AMPK的激活作用，與部分子宮頸腺癌，特別是胃型腺癌的發生關系密切[10]。TERT啟動子突變(c.-124C>T)產生新的ETS/TCF共有結合基序，導致TERT基因轉錄增強，上調端粒酶活性，與許多癌癥的發生有關[11]。沈苗苗等[9]發現子宮頸微乳頭狀腺癌存在TERT啟動子突變，推測該突變很可能為該腫瘤的驅動突變之一。HER-2(ERBB2，NEU)屬于表皮生長因子受體家族，調節細胞的增殖、生存、遷移和分化，與許多人類惡性腫瘤的發生有關。近來已發現，子宮頸腺癌中存在HER-2基因擴增和突變[10,12]。這些腺癌可能適合曲妥珠單抗等HER-2抑制劑的靶向治療。本例HER-2突變、HER-2基因無擴增，可能適合trastuzumab emtansine(T-DM1)以及Neratinib、Afatinib等廣譜抗HER-2抑制劑治療[13]。PRF1突變見于家族性急性髓性白血病和骨髓異常增殖綜合征等淋巴造血系統腫瘤[14]，它在實體瘤中的作用目前尚不明確，有待進一步研究。本例免疫組化PD-1陰性、PD-L1陽性<1%，腫瘤突變負荷低，微衛星穩定表型，提示它對Nivolumab等免疫稽核點抑制劑的治療反應可能不佳。

綜上所述，具有微乳頭特征的子宮頸腺癌較少見，其淋巴結轉移率高，侵襲性強，在手術加常規放、化療的基礎上，選擇適合的靶向治療，是未來改善患者預后的關鍵。TERT啟動子突變可能為未來子宮頸微乳頭狀癌的預后評估和靶向治療提供研究切入點，而HER-2突變則提示患者有可能從HER-2抑制劑的靶向治療中獲益。